髓样细胞Mas驱动丙酮酸激酶M2介导的Spi1乳酰化，助长MASLD中的炎性衰老

为何这个肝脏研究重要

与代谢问题相关的脂肪肝病，现称为MASLD，影响着三分之一以上的成年人，并可能在无声中进展为严重的肝脏损伤。这项研究超越了脂肪本身，探讨为何肝脏中的炎症难以关闭，以及某些免疫细胞及其能量利用方式如何驱动长期损害。通过揭示这一隐秘的控制系统并在小鼠中测试一种靶向治疗，研究者勾勒出了一种新的方法，以平息有害的肝脏炎症而不需全盘抑制免疫系统。

一种常见肝病的悄然蔓延

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）谱系从单纯的肝脂肪堆积到瘢痕化、肝硬化和肝癌不等。它与肥胖、胰岛素抵抗以及其他现代生活方式特征密切相关。然而，能安全阻止或逆转MASLD的药物仍然有限。越来越多的研究把关注点放在肝脏免疫细胞上，尤其是一类称为髓样细胞的群体，它们被认为是维持多年来低度炎症的关键推手。本研究聚焦于这些细胞上的一种受体蛋白Mas，探问它是否充当一个开关，将免疫细胞的燃料消耗与其造成的炎性损伤联系起来。

免疫细胞、糖代谢与一个隐秘的开关

研究团队检查了来自MASLD患者的肝组织样本和以高脂饮食喂养的小鼠模型，发现患病肝脏中的髓样细胞普遍表达更高水平的Mas，且Mas水平升高与更严重的肝损伤和脂肪堆积相关。为检验因果关系，他们构建了仅在髓样细胞中缺失Mas的鼠系。将这些小鼠置于损伤性饮食后，它们表现出体重增加较少、肝脏内脂肪减少、血液中肝损伤标志物下降以及血液和肝脏中的炎性分子减少。与此同时，这些小鼠的肝脏免疫细胞通过快速的“Warburg样”途径燃烧葡萄糖减少，并产生更少的乳酸——一种既是代谢副产物又可充当信号分子的物质。

分子链反应如何助长衰老性炎症

通过单细胞测序和细胞生物学分析，研究者将这一效应追溯到一类由FN1蛋白和受体CCR2标记的肝脏单核细胞亚群。在正常的MASLD小鼠中，这些细胞高度活跃，其代谢转向快速的糖代谢，并成熟为位于肝细胞附近的促炎巨噬细胞。Mas与一种位于葡萄糖分解关键步骤的酶——丙酮酸激酶M2（PKM2）发生物理结合。这一互作增强了乳酸的产生并促使PKM2迁移至细胞核，在那里它有助于触发一种称为细胞衰老的程序。在衰老的免疫细胞中，一个名为Spi1的主调控蛋白在特定位点被乳酸修饰，这促进其进入细胞核并增强与DNA的结合。因此，Spi1启动了一组衰老相关分泌表型（SASP）基因，释放出大量炎性和组织重塑因子到肝脏环境中。

用智能递送系统关闭有害通路

为验证是否能打断这一链条，研究团队在小鼠的髓样细胞中去除PKM2，观察到与缺失Mas类似的保护效果，将PKM2牢固地与疾病进展联系起来。随后他们通过计算筛选与体外实验，从成千上万种化合物中寻找能干扰Mas的分子。一个天然候选物——来自茶的茶黄素3,3′-二没食子酸酯（TFDG）——减少了Mas与PKM2的相互作用，降低了核内PKM2水平，减少乳酸产生，并缓解了免疫细胞中的DNA损伤和衰老迹象。由于游离TFDG在体内清除迅速，科研人员将其封装在可生物降解的纳米粒子中，并用巨噬细胞膜进行伪装。经伪装的纳米粒子能够定位至小鼠的肝巨噬细胞，在那里显著抑制Mas–PKM2–Spi1通路，降低炎性和衰老标志物，并在未见明显毒性的情况下改善肝脂肪、损伤评分和炎性信号。

这些发现对患者意味着什么

对于非专业读者，主要信息是：该研究将肝脏免疫细胞的糖代谢与一种自我强化的炎性衰老回路联系起来，这一回路推动了MASLD的进展。Mas在这些细胞中像一个主调节旋钮，调节一项酶、一个代谢副产物和一个基因开关，从而维持衰老且促炎的巨噬细胞活性。在小鼠中通过遗传方式或用精确靶向的TFDG纳米粒子阻断这一轴线，可缓解脂肪肝损伤并减弱炎性信号。尽管在将此方法用于人体之前仍需大量工作，但该研究提供了清晰的机制路线图和一个具体的起点，旨在通过重塑免疫细胞代谢来平息肝脏炎症，而不是广泛抑制免疫。

引用: Zhao, L., Xu, S., Qiao, S. et al. Myeloid Mas drives pyruvate kinase M2-mediated Spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in MASLD. Sig Transduct Target Ther 11, 186 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02704-6

关键词: MASLD, 肝脏炎症, 巨噬细胞, 细胞衰老, 免疫代谢