破坏 SOX2 自我聚集与凝聚体形成以克服肺鳞状细胞癌的化疗耐药性

为何肺癌的耐药性至关重要

化疗仍是许多肺鳞状细胞癌患者的主要治疗手段，这是一种常见且致命的肺癌类型。然而即便药物最初使肿瘤缩小，癌细胞常常学会存活下来，导致患者可用的治疗选项减少。该研究揭示了肺癌细胞用以躲避化疗的一种意想不到的物理策略，并提出了一种设计肽，可能有助于恢复常规药物的疗效。

标志性且脆弱的肺癌相关蛋白

研究人员首先探究为何肺鳞状细胞肿瘤比其他肺癌类型更常出现耐药性。他们关注一种称为 SOX2 的蛋白，这种蛋白在该癌型中常常高度表达。通过分析患者数据与肺癌细胞系，团队发现 SOX2 在这些肿瘤中常被扩增并过度表达，而在正常气道细胞中则保持低或难以检测。当他们在癌细胞中人为提高 SOX2 水平时，细胞对多种化疗药物（包括广泛使用的顺铂）变得不那么敏感。敲低 SOX2 则产生相反效果，使癌细胞更易被杀死。值得注意的是，SOX2 在正常条件下并未加速细胞增殖；相反，它特异性地削弱了药物引发的细胞死亡，方法是限制化疗本应造成的 DNA 损伤。

存在于癌细胞核内的药物保护性液滴

接着，团队探究 SOX2 如何保护癌细胞免受化疗。细胞生物学的进展表明，许多蛋白可以在细胞内组装成微小的、类似液滴的隔室，类似于水中油滴。研究者发现 SOX2 在肺鳞状细胞癌中表现出这种行为：在试管实验、癌细胞系以及患者肿瘤样本中，SOX2 在细胞核内形成类液体凝聚体。这些液滴随 SOX2 水平上升而变得更大且数量更多。关键是，化疗药物如顺铂、卡铂、紫杉醇、依托泊苷和米托蒽醌等会进一步促进 SOX2 液滴的形成并稳定该蛋白，尽管 SOX2 作为转录因子的遗传活性基本保持不变。利用荧光标记药物类似物和结合测定，作者证明这些凝聚体将化疗分子拉入自身，像分子海绵一样吸附药物。因此，抵达细胞 DNA 的药物分子减少，导致 DNA 交联减少以及本应触发癌细胞死亡的损伤信号降低。

定位 SOX2 的液滴形成区

为了解驱动液滴形成的 SOX2 区域，科学家们绘制了蛋白的柔性与类朊蛋白样片段。他们发现一个类朊蛋白域与三个无序区一起，对于 SOX2 在简单溶液中分离形成液滴是必需的。在细胞内，类朊蛋白样片段成为关键驱动元件：去除它会消除凝聚体形成，同时在很大程度上不影响 SOX2 的基因启动功能。表达缺失该区域的 SOX2 的细胞不再对顺铂或其他化疗药物产生耐受，DNA 损伤水平恢复到正常。进一步实验表明，这段相同的类朊蛋白样序列是顺铂的主要结合界面，将药物截获与液滴形成两种行为归因于蛋白的同一区域，而非其常规的基因调控作用。

能破坏“护盾”的设计肽

在确认 SOX2 液滴作为化疗药物的保护性庇护所后，研究者寻求在不破坏 SOX2 在健康组织中正常功能的前提下拆解这些液滴。他们锁定了蛋白的一个有序片段——位于 HMG 结构域内的 α 螺旋，该片段介导 SOX2 分子之间的黏附。基于这段序列，他们设计出一种短小、带正电的肽 Hx1R8，能够穿透细胞膜并进入细胞核。该肽选择性结合 SOX2 的螺旋结构并干扰 SOX2 的自我聚集，从而阻止凝聚体形成。重要的是，Hx1R8 并不干扰 SOX2 结合 DNA 或调控其目标基因的能力。在癌细胞中，Hx1R8 溶解了 SOX2 液滴，阻止化疗触发的液滴进一步增长，减少药物分子在这些隔室中的被俘获，并随着时间降低 SOX2 蛋白水平。

在肿瘤中恢复对化疗的敏感性

最后的测试在携带高 SOX2 表达人源性肺鳞状细胞肿瘤的小鼠中进行。单用顺铂治疗时，肿瘤虽增速放缓但仍继续生长，且肿瘤细胞核内的 SOX2 液滴增多。将 Hx1R8 肽与顺铂联合使用使肿瘤更小、凋亡更多且 SOX2 凝聚体显著减少，而作为对照的失去适当结构的肽则无益处。在这些短期研究中，联合用药在脑、肝、肾等关键器官中未见明显损伤，提示初步安全性良好。总体实验支持这样一种模型：SOX2 凝聚体形成了物理屏障，捕获化疗药物，而通过靶向蛋白的自我聚集而非其核心基因调控活性，可削弱该屏障。

对未来癌症治疗的意义

对非专业读者来说，关键讯息是某些肺癌的化疗耐药不仅源于遗传改变，还通过构建微小的细胞内“庇护所”来吸收药物，阻止其到达关键靶点。这项工作表明，长期被认为难以直接药物化的 SOX2，可以通过瓦解其液滴间接加以应对。定制肽 Hx1R8 在细胞与动物模型中通过禁用这一物理屏障恢复了化疗敏感性，同时大体保留了 SOX2 的正常基因调控功能。如果此类方法能在人体中被进一步优化并证明安全，可能为改善肺鳞状细胞癌以及其他依赖类似蛋白凝聚体的癌症的常规化疗提供新途径。

引用: Wang, J., Wen, Y., Huang, S. et al. Disrupting SOX2 self-association and condensate formation to overcome chemotherapeutic drug resistance in lung squamous cell carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02696-3

关键词: 肺鳞状细胞癌, SOX2, 化疗耐药, 蛋白质凝聚体, 治疗性肽