果糖-1-磷酸抑制甘露糖磷酸异构酶以抑制肝细胞癌发生

肝癌中的甜蜜惊讶

很多人担心糖，尤其是存在于软饮料和加工食品中的果糖，会助长癌症生长。本研究提供了一个令人意外的转折：在某些肝癌中，果糖实际上可以帮助杀死肿瘤细胞，而不是滋养它们。通过追踪果糖在肝细胞内的处理方式，研究团队揭示了肝细胞癌（最常见的肝癌类型）中的一个隐蔽弱点，并指出了一种可能利用该弱点的药物。

当糖遇到改变的肝脏

正常肝细胞配备了分解果糖的一套酶，这些酶将糖分子切分和重排以获取能量和构建材料。然而在肝癌中，这些处理果糖的工具被下调，尤其是一种叫做ALDOB的酶。团队分析了患者肿瘤、大型癌症数据库和细胞系，发现许多癌细胞仍会摄取果糖并开始处理，但在半路上停滞不前。这并不意味着该通路完全关闭，而是变得不平衡，某些中间产物开始积累。

肿瘤细胞内的有毒交通堵塞

在基因工程小鼠中敲除肝细胞的ALDOB后，饮水中低剂量果糖并未像许多人预期的那样加重癌症。相反，它显著减少了肝脏肿瘤的数量和体积。详细的化学检测显示，一种由果糖衍生的分子——果糖-1-磷酸，在这些缺乏ALDOB的肿瘤中堆积。同样的积累也出现在特意构建的癌细胞系和小鼠的肿瘤移植中。该分子水平越高，肿瘤越少，提示这种糖中间体像对癌细胞有害的交通堵塞一样起作用。

使细胞的蛋白质工厂超载

为了解为什么这种“堵塞”有害，研究人员观察了果糖-1-磷酸积累时基因和蛋白质的变化。他们看到内质网——细胞的蛋白质工厂——出现强烈应激信号，同时许多蛋白正常的糖链修饰减少。这些糖链对于蛋白质正确折叠和功能至关重要。它们受到干扰时，蛋白质工厂膨胀并失灵，细胞启动死亡程序。向细胞或小鼠补充简单糖甘露糖（可绕过被阻断的步骤）可以恢复这些糖链、缓解应激并使肿瘤再次生长，证实受损的蛋白质糖饰是该效应的核心。

击中关键酶把细胞推向崩溃边缘

团队随后探究果糖-1-磷酸究竟如何造成这种破坏。通过蛋白质筛选和计算建模，他们发现该分子与一种名为甘露糖磷酸异构酶（MPI）的酶紧密结合，后者是将糖从能量利用分流到构建蛋白质糖饰的关键开关。果糖-1-磷酸与酶的正常底物竞争并使其减速，切断了糖链构建模块的供应。当该开关通过基因手段或化学抑制剂被关闭时，肝癌细胞在培养皿中和多个小鼠肿瘤模型中都停滞并死亡。再次添加甘露糖可以通过恢复缺失的构建模块来挽救细胞。

旧药物在肝癌上的新视角

在已批准和实验性药物的库中筛选时，研究人员鉴定出埃布塞林（ebselen）——一种已在人类其他疾病中测试过的小分子——作为对甘露糖磷酸异构酶的强效抑制剂。埃布塞林模拟了果糖-1-磷酸的效应：它减少了糖饰通路的通量，诱发内质网应激，并使小鼠的肝肿瘤缩小。甘露糖同样能逆转这些效应，并且将埃布塞林与现有的肝癌药物索拉非尼联合使用能产生更强的肿瘤抑制效果。这些结果表明，针对癌细胞的糖处理酶可能为医生提供一种利用肿瘤已改变代谢的新策略。

这对患者与糖摄入意味着什么

这项工作并不是在建议人们增加甜饮料摄入来治疗癌症。相反，它揭示了一些已重新连线其果糖代谢的肝癌类型，在特定糖代谢副产物积累并阻断关键酶时会变得脆弱。通过用像埃布塞林这样的药物模仿这种自然弱点，未来医生或许可以在不伤害健康组织的情况下将肿瘤细胞推入致命应激。该研究也有助于解释为何关于果糖与肝癌风险的人类数据存在差异，并强调相同营养物如何因肿瘤内部机制的不同而对其有害或有利。

引用: Wang, Y., Zhang, X., Wang, N. et al. Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis. Sig Transduct Target Ther 11, 195 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4

关键词: 果糖代谢, 肝癌, 肝细胞癌, 蛋白质糖基化, 癌症代谢