通过调控细胞周期与凋亡，靶向EHMT2可克服结直肠癌对5-氟尿嘧啶的耐药性

为何一些结肠癌对关键药物失去反应

许多结直肠癌患者接受长期使用的化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）。虽然该药可减缓或缩小肿瘤，但癌症常常适应并停止响应，使患者可用的治疗选项减少。这项研究探讨了耐药性如何产生，并测试了一种使耐药肿瘤重新对5-FU敏感的方法。

一种常用治疗为何失去疗效

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，5-FU仍是治疗的支柱。该药通过损伤快速增殖细胞的DNA和RNA来发挥作用，使它们停止分裂并死亡。不幸的是，许多晚期肿瘤要么起初反应不佳，要么在反复暴露后逐渐产生耐药。在转移性疾病中，大多数患者最终对5-FU的反应不佳，这与长期生存率低密切相关。研究人员怀疑，基因开关的调控方式改变（而非DNA序列本身的改变）在这种逃逸中起重要作用。

一个使平衡倾斜的表观遗传开关

研究小组聚焦于一种名为EHMT2的蛋白，这是一种基因控制酶，可对DNA包装蛋白施加化学标记，通常会使邻近基因沉默。当他们将普通的结直肠癌细胞与经诱导产生对5-FU耐药的细胞比较时，发现耐药细胞中的EHMT2水平明显更高。患者数据也显示相似情况：肿瘤中EHMT2较高的患者对5-FU的反应较差且生存期较短。在体外实验中，强制使癌细胞产生额外的EHMT2会使其更难被5-FU杀死，而降低EHMT2水平则抑制生长并恢复药物的作用。

阻断该开关如何停止生长并触发细胞死亡

为了解EHMT2在耐药细胞内的作用，科学家在关闭EHMT2后检查了数千个基因的变化。结果显示与细胞周期控制和程序性细胞死亡相关的通路显著激活。降低EHMT2的耐药细胞在分裂周期的早期检查点G1期停滞，并表现出明显的凋亡特征，包括关键“执行”酶活性增加和PARP被裂解，这些都是细胞死亡的标志。一个重要参与者浮现出来：一种名为PPM1B的去磷酸酶。EHMT2通过在其控制区域附近施加化学标记直接抑制PPM1B。当EHMT2下降时，PPM1B水平上升，导致驱动细胞分裂的CDK2活性降低、抑制蛋白p21增加、G1期停滞增强以及细胞死亡增多。

一种重新唤醒隐性防御者的药物

研究人员随后测试了一种针对EHMT2的小分子抑制剂BIX-01294。在耐药的结直肠癌细胞系中，该化合物抑制了生长、增加了PPM1B、上调了p21，并降低了推动细胞通过分裂周期的信号。它还降低了PPM1B基因上的沉默标记，这与遗传学上敲低EHMT2的效应相一致。在携带耐药细胞所生长肿瘤的小鼠中，单用BIX-01294即可缩小肿瘤，而与5-FU联合使用的效果优于任一单独治疗，且未见明显额外毒性。在从患者结直肠癌培养的三维迷你肿瘤（类器官）中也出现相同模式：对5-FU不再响应的类器官在阻断EHMT2后重新变得敏感，尤其是在与5-FU联合时效果显著。

这项研究对患者可能意味着什么

综合来看，发现过度活跃的表观遗传开关EHMT2通过持续抑制天然“刹车”PPM1B，帮助结直肠癌细胞抵抗5-FU。当EHMT2被阻断时，PPM1B得以上调，减缓细胞周期并使癌细胞在治疗下经历受控死亡。尽管仍需更多研究来评估人体内的安全性和有效性，但这些结果提示，将EHMT2抑制剂加入常规5-FU化疗，未来可能有助于克服耐药并延长这类长期使用抗癌药物的疗效。

引用: Tae, I.H., Kang, Y., Lee, J. et al. Targeting EHMT2 overcomes 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer by modulating cell cycle and apoptosis. Sig Transduct Target Ther 11, 184 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02692-7

关键词: 结直肠癌, 药物耐药, 5-氟尿嘧啶, 表观遗传治疗, EHMT2