LISS 使结直肠癌无视免疫监视，与微卫星不稳定性状态无关

这项研究为何重要

免疫疗法已改变多种癌症的治疗格局，但许多结直肠癌患者获益甚微。本研究揭示了肿瘤细胞内一个隐蔽的分子开关，帮助肿瘤躲避免疫攻击，并表明关闭该开关可使现有免疫疗法更有效，且不受肿瘤基因亚型的限制。

结肠肿瘤的隐身模式

作者关注一个难题：大多数结直肠癌对解除免疫抑制的药物有抗性，即便从理论上讲这些肿瘤应当对免疫系统可见。他们在大型癌症基因数据库中挖掘，寻找长非编码 RNA——这类 RNA 不翻译蛋白但能强烈影响细胞行为。他们发现了一个显著分子，命名为 LISS，该分子在结直肠肿瘤中异常丰度，与患者较差的生存期相关，并与肿瘤微环境中抗癌性 CD8 细胞水平较低有关。

LISS 如何帮助肿瘤躲避 T 细胞

在小鼠和人类结直肠癌细胞中的实验显示，过表达 LISS 会使肿瘤对 T 细胞杀伤更不敏感，而降低 LISS 则产生相反效果。这种保护作用并不依赖于肿瘤被归类为微卫星稳定或不稳定这两种常见遗传类别。相反，LISS 作用于由免疫信使干扰素-γ触发的核心报警系统。通常，该信号激活 STAT1 蛋白，进而增强肿瘤细胞表面可被 T 细胞识别的分子“旗帜”的生成。

免疫信号途径中的分子阻点

研究者发现 LISS 通过一个紧凑的双茎环 RNA 结构与一种叫 CamKIIγ 的信号酶发生物理结合。该结合阻碍 CamKIIγ 在 STAT1 的特定位点上进行必要的修饰，这一步化学修饰是 STAT1 发挥全部功能所需的。结果，肿瘤细胞在表面展示的 I 类主要组织相容性复合体（MHC I）分子减少。由于这些分子“旗帜”变少，CD8 T 细胞更难识别并清除癌细胞，使得肿瘤在活动免疫细胞存在的情况下仍能生长。

从小鼠肠道到患者肿瘤

为验证 LISS 在细胞培养外是否重要，团队构建了可在肠道上皮中诱导表达 LISS 的小鼠，并将其与一种易患肠道肿瘤的遗传背景结合。当 LISS 被激活时，小鼠出现更多且更大的肠道肿瘤，这些肿瘤中的 CD8 T 细胞更少且活化的 STAT1 与 MHC I 水平较低。在人类结直肠癌样本中，较高的 LISS 水平与活化的 STAT1 和 MHC I 降低相伴，支持这一由 RNA 驱动的通路在患者中也起作用的观点。

关闭开关以增强免疫疗法

由于 LISS 位于免疫控制的关键节点，研究者测试了阻断它是否能改善现有治疗。他们设计了反义寡核苷酸——短片段的合成类 DNA 材料，并将其封装在脂质颗粒中以特异性降解肿瘤细胞内的 LISS。在两个主要结直肠癌小鼠模型中，这些针对 LISS 的分子减缓了肿瘤生长；当与抗 PD-1 免疫检查点药物联合使用时，肿瘤更小、CD8 T 细胞更活跃、存活期也比单独任何一种治疗更长。

这对患者意味着什么

这项工作将 LISS 识别为结直肠癌用以通过降低表面“我在这里”信号来逃避免疫识别的先前未被注意到的内在屏障。通过干扰免疫信号中的一个精确步骤而非广泛关闭免疫，LISS 使肿瘤能够削弱 T 细胞攻击而不完全破坏其他通路。研究表明，针对 LISS 的小分子或核酸治疗可能恢复这些警示标志，使现有免疫疗法对更广泛的结直肠癌患者更为有效。

引用: Lin, Q., Wang, X., Zhao, W. et al. LISS enables immune evasion of colorectal cancers irrespective of MSI status. Sig Transduct Target Ther 11, 197 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02671-y

关键词: 结直肠癌, 免疫疗法, T 细胞免疫, 非编码 RNA, 免疫逃逸