内皮源性GABA通过抑制内皮与线粒体功能障碍并维持血管稳态来防护主动脉夹层

为何这个心血管故事重要

胸主动脉夹层是对人体主动脉的一种突发且常致命的撕裂。它可在无预警下发生，即便在现代外科条件下，许多患者仍会死亡或出现严重并发症。本研究揭示了血管壁内一个意想不到的守护者——一种熟悉的脑内化学物质GABA，它有助于维持主动脉内层的健康并保持血管壁完整。理解这套隐匿的保护机制，或能为更早诊断和更温和的新疗法打开大门，从而在动脉发生撕裂之前予以预防。

躯体最大动脉的隐性薄弱环节

主动脉结构如同加固的软管，内层由内皮细胞构成，控制血液与组织间的物质通透，外层由平滑肌细胞组成，提供强度与弹性。在胸主动脉夹层中，内层发生撕裂使血液涌入血管壁，分离其层次并形成威胁生命的急症。尽管既往研究多聚焦于肌细胞与入侵的免疫细胞，本项工作突出了薄薄的内皮层的重要性。作者表明，当这些内皮细胞功能失常——变得渗漏、炎性及应激时，整个血管壁对撕裂的易感性就会增加。

一种脑内信使出现在血管中

γ‑氨基丁酸（GABA）作为脑内的抑制性信使最为人所知。令人意外的是，主动脉内的内皮细胞也能合成并释放GABA。通过对人主动脉组织进行详尽的代谢谱分析，研究者发现，患有主动脉夹层患者的内膜中GABA水平明显低于无该病的人群。负责在这些细胞中合成GABA的酶GAD1也呈降低趋势。这些变化在血管样本和血液中均得到证实，提示这种“抚慰”信号的丧失是病变血管壁的一个标志。

在活体动物中保护血管壁

为判断GABA是单纯标志物还是积极的保护因子，团队使用了一种化学物质削弱主动脉并诱发夹层的小鼠模型。给予这些小鼠额外的GABA，或使其内皮细胞过表达GABA，均降低了夹层发生率、减少死亡并维持了血管壁的正常结构。内皮层的渗漏减少，侵入的免疫细胞变少，赋予主动脉回弹性的弹性纤维得以更好保存。相反，下调内皮细胞中的GAD1会使夹层更易发生且更严重。这些实验表明，内皮来源的GABA并非旁观者——它积极守护主动脉壁的完整性。

抚慰信号如何驯服受压细胞

在显微层面上，研究揭示了GABA如何在应激下防止内皮细胞失控。当暴露于氧化剂或炎性刺激时，这些细胞通常会遭受线粒体损伤，产生大量反应性分子和炎性蛋白，并吸引循环的免疫细胞。通过其GABAB受体发挥作用，GABA有助于维持线粒体的健康形态与能量产生，降低有害的活性氧，并抑制一条重要的应激信号通路——MAPK–c‑FOS。结果是细胞表面的“黏附”分子表达减少，细胞死亡减轻，形成更稳定的屏障。由内皮释放的GABA还会信号给邻近的平滑肌细胞，抑制降解血管结构基质的酶，并下调与有害肌细胞重塑相关的蛋白Notch3。

朝向更早警示与更温和治疗的方向

由于内皮细胞产生的GABA会进入血液循环，其水平可通过简单的血样测量。在一组临床患者中，患胸主动脉夹层者的血浆GABA显著低于健康志愿者，且在更危险、靠近心脏的Stanford A型夹层患者中最低。将GABA与标准心血管风险评分结合的统计模型提高了对夹层患者的识别能力。简单而言，该研究表明血管内一种“抚慰”化学物质的下降既削弱了主动脉壁，又在血液中留下可测的指纹。恢复或模拟这一信号——例如用选择性激动其受体的药物——未来或可帮助维持主动脉完整，并让医生在动脉撕裂前识别出危险迹象。

引用: Shao, L., Yu, Y., Huang, H. et al. Endothelial GABA protects against aortic dissection by inhibiting endothelial and mitochondrial dysfunction and maintaining vascular homeostasis. Sig Transduct Target Ther 11, 150 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02619-2

关键词: 主动脉夹层, 内皮细胞, GABA, 血管炎症, 线粒体应激