CSF1R 抑制剂减轻 CDK4/6 抑制剂引起的免疫抑制，从而增强 HR+/HER2− 乳腺癌的抗肿瘤免疫

这项乳腺癌研究的重要性

许多患有常见的激素驱动型乳腺癌的女性对现有药物和免疫治疗反应不佳。本研究探讨为何一种广泛使用的靶向药物会悄然削弱机体自身防御，以及是否通过加入第二种药物可以恢复免疫系统攻击肿瘤的能力。

聚焦一种常见的乳腺癌类型

研究聚焦于激素受体阳性且缺乏 HER2 标志的乳腺癌，这类肿瘤约占病例的 70%。这些肿瘤在手术前常常无法通过药物完全缩小，远处转移后的生存情况仍不理想。免疫检查点药物曾在其他癌症中产生疗效，但在此类肿瘤中效果较差，因为肿瘤通常富含抑制免疫攻击的细胞，而非具有攻击性的淋巴细胞。

当增殖阻断剂让肿瘤微环境变得沉寂

临床上常用 CDK4/6 抑制剂（如帕博西尼）来减缓该亚型肿瘤细胞的分裂。作者在小鼠肿瘤、患者样本和体外培养的迷你肿瘤模型中发现了一个不良副作用：帕博西尼促使称为成纤维细胞的支持细胞进入类似衰老的状态。在这种状态下，它们释放出更高水平的两种生长信号 IGF1 和 FGF7。这些信号将邻近的免疫细胞——巨噬细胞重新编程为一种有利于肿瘤的修复型状态，而非抗肿瘤状态。被重编程的巨噬细胞大量产生一种酶 ARG1，该酶消耗精氨酸这一邻近 T 细胞和自然杀伤细胞维持活性与增殖所需的营养。

免疫细胞被抑制而非被强化的机制

单细胞基因表达分析和组织成像显示，接受帕博西尼处理的肿瘤并未显著减少 T 细胞数量，但这些细胞分裂减少并表现出疲惫的迹象。巨噬细胞与淋巴细胞之间用于启动强烈攻击程序的通讯网络被削弱。在巨噬细胞内，成纤维细胞释放的信号在 STAT3 的 Tyr705 位点激活了一个开关，驱动 ARG1 的产生。结果是化学上平静且抑制性的环境：营养匮乏的 T 细胞表现出低增殖标记 Ki-67，耗竭的杀伤性 T 细胞表达诸如 PD-1 和 TIM-3 的抑制性分子，而调节性 T 细胞仍携带强烈的抑制性标志。

第二种药物解除免疫刹车

研究团队随后测试了直接针对巨噬细胞的药物。他们比较了主要阻止巨噬细胞进入肿瘤的 CCR2 抑制剂和一种口服药派西达替尼（可阻断巨噬细胞生存与功能所需的 CSF1R 开关）。在小鼠肿瘤模型中，将帕博西尼与派西达替尼联合使用比单用帕博西尼更能缩小肿瘤，而 CCR2 抑制剂的附加益处有限。派西达替尼减少了巨噬细胞数量，特别是那些富含 ARG1、助长肿瘤的类型，恢复了精氨酸水平，并增加了 CD4 和 CD8 T 细胞以及自然杀伤细胞的数量与活性。T 细胞耗竭标志下降，调节性 T 细胞也失去了一些最强的抑制信号。

在患者来源的迷你肿瘤中测试该组合

为了使研究更贴近临床，研究者从未经治疗的患者肿瘤中培养出三维类器官，并与血液来源的免疫细胞共同培养。在该体系中，单用帕博西尼或单用派西达替尼都能减慢类器官生长，但两者联合则显著降低了类器官的大小和数量，并减少了细胞健康的迹象。这些结果表明，同时针对癌细胞分裂与肿瘤的免疫保护罩可能产生更强且更持久的控制效果。

这对患者可能意味着什么

简而言之，该研究表明一种常用的增殖抑制药可通过重塑邻近的支持细胞和免疫守护细胞，意外地使肿瘤内部的免疫细胞变得沉寂。加入一种阻断巨噬细胞的药物似乎可以逆转大部分这种免疫沉寂，使 T 细胞和自然杀伤细胞恢复并参与抗肿瘤斗争。尽管仍需更多试验来确认对人体的安全性与获益，这项工作提示将 CDK4/6 抑制剂与 CSF1R 抑制剂联合使用，可能使激素驱动、HER2 阴性的乳腺癌更易受到机体自身防御乃至未来免疫治疗的攻击。

引用: Li, S., Gong, Y., Li, H. et al. CSF1R inhibitors mitigate CDK4/6 inhibitor-induced immunosuppression to increase antitumor immunity in HR+/HER2− breast cancer. Oncogene 45, 1970–1987 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03786-w

关键词: 激素受体阳性乳腺癌, CDK4/6 抑制剂, 肿瘤免疫微环境, 巨噬细胞, CSF1R 抑制剂