剪接体成分 SNRPE 通过调控卵巢癌中 CTP 合成酶 1 mRNA 剪接驱动细胞增殖

这项研究为何与女性健康相关

卵巢癌是影响女性的致死性较高的癌症之一，部分原因在于其常在晚期才被发现且常对现有治疗产生耐药性。本研究揭示了卵巢癌细胞的一个隐蔽弱点：一种参与 RNA 加工的小型蛋白 SNRPE，它通过维持关键代谢酶 CTPS1 的活性来助长肿瘤的持续增生。揭示这一联系为通过切断肿瘤繁殖所需的分子支持来减缓或阻止卵巢肿瘤提供了新的思路。

影响巨大的微小分子

每个细胞在合成蛋白之前都必须仔细编辑其 RNA 信息，这项编辑由一个称为剪接体的大型机器完成。SNRPE 是其核心组成部分之一。作者分析了肿瘤样本和公开的癌症数据库，发现卵巢癌中 SNRPE 水平远高于正常卵巢或输卵管组织。在以快速生长和预后差著称的“增殖型”卵巢癌亚型中，SNRPE 水平尤为升高。肿瘤中 SNRPE 更高的女性通常生存时间更短，提示这一小分子与侵袭性疾病密切相关。

关闭 SNRPE 可减缓癌细胞

为检验 SNRPE 是标志物还是实际的致病驱动因子，研究人员在体外培养的卵巢癌细胞系中降低了其表达。敲低 SNRPE 后，癌细胞分裂变慢，形成的克隆减少，并出现应激迹象：细胞周期在早期停滞，凋亡增加。细胞的迁移和侵袭能力也下降，这些行为与转移相关。在注入有人类卵巢癌细胞的小鼠模型中，降低 SNRPE 的肿瘤远小于对照肿瘤。团队随后使用称为反义寡核苷酸的短链类 DNA 药物靶向 SNRPE，观察到类似的生长和侵袭性下降，暗示了未来的治疗策略。

RNA 编辑如何供给肿瘤代谢

进一步研究中，科学家使用 RNA 测序查看在 SNRPE 降低时哪些基因发生变化。许多受影响基因参与细胞分裂和 DNA 修复，但有一个基因尤为突出：CTPS1，这是一种帮助合成 CTP 的关键酶，CTP 是 DNA、RNA 和细胞膜的构建模块。卵巢肿瘤中 CTPS1 的水平高于健康组织，单独沉默 CTPS1 即显著减慢细胞生长，减少 DNA 复制，触发细胞周期停滞并增加细胞死亡。在体外和小鼠体内，降低 CTPS1 都削弱了额外 SNRPE 提升肿瘤的效果，表明 CTPS1 是该通路中的主要下游效应子。

由剪接错误衍生的脆弱点

关键转折点在于 SNRPE 如何控制 CTPS1。CTPS1 的 RNA 可通过两种方式被剪接：一种是“干净”的版本，产生成熟的全长活性酶；另一种则错误地保留了一个内部片段，即第 15 内含子。当此内含子未被切除时，RNA 带有早期终止信号，迅速被细胞的质量控制系统降解，导致几乎不产生可用的酶。研究组证明 SNRPE 有助于切除第 15 内含子，使癌细胞产生大量 CTPS1。当减少 SNRPE 时，第 15 内含子常被保留，错误的 CTPS1 转录本被销毁，整体 CTPS1 水平下降。这使得癌细胞缺乏复制 DNA 和分裂所需的核苷酸。

这对未来治疗意味着什么

简而言之，本研究揭示了一条事件链：卵巢肿瘤中高表达的 SNRPE 保持 CTPS1 的正确加工，CTPS1 进而推动 DNA 构建模块的供应，从而促进肿瘤快速生长。阻断 SNRPE 或强制使 CTPS1 RNA 保留第 15 内含子可打断这条链，导致癌细胞停滞和死亡。由于许多卵巢癌缺乏备用酶（CTPS2），它们可能对通过靶向 RNA 加工降低 CTPS1 的疗法特别敏感。尽管仍需大量工作以确保安全性和选择性，但 SNRPE–CTPS1 的关联为以分子核心削弱卵巢癌生长能力的精准治疗提供了有前景的新切入点。

引用: Pu, Y., Chen, Z., Gao, Q. et al. Spliceosomal component SNRPE drives cell proliferation by regulating CTP synthase 1 mRNA splicing in ovarian cancer. Oncogene 45, 1645–1659 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03764-2

关键词: 卵巢癌, RNA 剪接, 肿瘤代谢, CTPS1, 反义疗法