在戒断早期阻断下丘脑促醒素受体1可阻止可卡因寻求的孵育并使多巴胺传递恢复正常

为什么戒断后渴望有时会增强

人们常以为一旦停止使用可卡因，最难的部分就过去了。事实上，戒断最初几天到几周内，对药物的渴望反而可能变得更强，这会在个体努力保持清醒时提高复发风险。这项大鼠研究探查了大脑奖赏系统中导致这一现象的机制，并检验了在戒断初期短暂阻断一种特定脑内信号是否能在渴望形成之前阻止其增长。

大鼠、线索与增长的欲望

研究人员使用了一种大鼠模型，较好地模仿了许多人出现的间歇性、暴发式可卡因使用模式。大鼠学会按杠杆获得可卡因，并同时出现光等提示性线索。经过一周的间歇性给药后，动物被迫戒断。在无可卡因的第1天和第8天，它们被重新放回测验箱，按杠杆只会产生熟悉的提示线索，而不再给药。许多大鼠在第8天按杠杆的次数远高于第1天，表现出可卡因寻求的“孵育”现象：由线索触发的欲望随时间增强。并非所有大鼠都出现这种增加，这使科学家能够比较“孵育型”和“非孵育型”动物的大脑差异。

奖赏中枢发生了什么变化

团队聚焦于伏隔核——一个富含神经递质多巴胺的重要奖赏中心。他们在脑切片中使用快速电化学记录方法，测量多巴胺从细胞间隙被清除的速度以及对可卡因的反应强度。表现出孵育寻求的大鼠多巴胺清除更快，且可卡因对这一清除的影响比未用药动物或未孵育大鼠更强。生化检测显示，这些孵育型大鼠也有更多的多巴胺转运蛋白——将多巴胺泵回细胞的分子泵——并且更多处于化学上“激活”状态。相比之下，未发展出更强寻求行为的大鼠在这些指标上更像从未接触过可卡因的动物。这表明，危险性的渴望上升与多巴胺处理方式的特定改变有关，而不仅仅是使用过药物这一事实。

降低一种促进觉醒与动机的信号

研究人员接着询问是否能在早期介入、在脑变化完全形成之前干预这一过程。他们瞄准了促醒素（也称为下丘脑素），这是一种由下丘脑产生、促进觉醒与动机并与多巴胺细胞有强连接的化学物质。在首次戒断日的寻求测试后，研究者给了一次性注射RTIOX‑276——一种阻断促醒素受体1的药物。重要的是，这种处理并未改变大鼠之前摄取可卡因的总量。一周后，当用与可卡因相关的线索再次测试时，接受无害载体溶液的大鼠表现出通常的杠杆按压增加。与之截然不同的是，接受RTIOX‑276处理的大鼠没有出现可卡因寻求的这种孵育。

用短期处理重置多巴胺处理

团队随后检查这一次性促醒素阻断是否也改变了多巴胺信号。在接受处理的大鼠中，伏隔核的多巴胺回收更慢，多巴胺转运蛋白对可卡因的敏感性也较低，与载体处理动物相比。生化分析显示，RTIOX‑276处理后转运蛋白及其激活形式的总体水平下降。换言之，同一短暂干预在阻止由线索驱动的可卡因渴求上升的同时，也阻止或逆转了那些仅在有孵育渴望的大鼠中观察到的多巴胺改变。

这对想戒毒的人意味着什么

对非专业读者来说，主要信息是：在停止使用可卡因后，大脑并不会简单地“冷却下来”。对许多人而言，戒断最初几天内，奖赏回路会变得越来越敏感于与药物相关的线索，从而使复发更可能。在这项大鼠研究中，仅在戒断开始时一次性阻断促醒素受体1，就在一周后同时阻止了渴望的积累和相关的多巴胺异常。尽管在将这一方法用于人类之前仍需大量工作，结果提示：针对该系统的短期、时机恰当的治疗可能有助于保护人在戒断的特别脆弱早期——这一阶段渴望正在悄然增强时。

引用: Clark, P.J., Migovich, V.M., Das, S. et al. Hypocretin receptor 1 blockade early in abstinence prevents incubation of cocaine seeking and normalizes dopamine transmission. Neuropsychopharmacol. 51, 1123–1134 (2026). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02315-9

关键词: 可卡因渴求, 多巴胺, 促醒素 下丘脑素, 成瘾 复发, 大鼠 自我给药