细胞内 IL-23R 对急性髓性白血病中有丝分裂纺锤体形成和细胞存活必不可少

为何这种白血病中的隐性作用很重要

当造血干细胞发生异常时，可能导致急性髓性白血病——一种进展迅速且难以在不损伤健康骨髓的情况下治愈的癌症。本研究揭示，一种众所周知的免疫受体，通常被认为位于某些白细胞的细胞表面，实际上在白血病细胞内隐匿，并帮助它们完成分裂。由于健康造血细胞并不依赖这一相同的隐性功能，这项工作指向了一种更具选择性的方法，有望在削弱白血病的同时保护正常造血。

熟悉的免疫开关出现在意想不到的地方

这项研究的核心蛋白是白介素 23 受体，或称 IL-23R，它最为人所知的是作为激活 T 细胞并在银屑病和炎症性肠病等疾病中驱动炎症的开关。在典型情形中，IL-23R 位于细胞表面，对一种称为白介素 23 的免疫信号作出反应。通过挖掘患者的基因表达大型数据库，研究者注意到与细胞分裂和染色体处理相关的基因在急性髓性白血病样本中往往与 IL-23R 表达协同变化，这提示该受体可能在分裂的白血病细胞中也具有重要作用。

白血病细胞在内部囤积 IL-23R

研究团队首先在白血病细胞系和患者样本中测量 IL-23R，并与正常造血细胞进行比较。他们发现受体蛋白在大多数白血病样本中的含量远高于正常干细胞供者。令人惊讶的是，仔细的染色与显微观察显示，仅有少量 IL-23R 位于白血病细胞的表面。大部分受体都藏在细胞质内，甚至存在于细胞核内，这既出现在大量的白血病细胞中，也存在于能在治疗后重新启动疾病的更原始的白血病干细胞群体中。

细胞分裂机器依赖这个隐秘的助手

为了解内部受体的功能，科学家们使用邻近标记和成像工具绘制其相互作用伙伴图谱。许多强烈的相互作用对象是构建有丝分裂纺锤体的蛋白——纺锤体是在细胞分裂时将染色体拉开的动态支架。IL-23R 被发现在纺锤体纤维和中心粒（细胞分裂装置两极的组织中心）上。当研究者用基因学工具去除 IL-23R 时，白血病细胞难以形成正常的纺锤体，常常导致染色体滞留在细胞中央，分裂在一个脆弱阶段停滞，随后细胞死亡。恢复正常版本的 IL-23R 能挽救这些缺陷，但缺失一个短小四个氨基酸基序的变体则不能，表明这一微小序列对于抓握纺锤体至关重要。

白血病与健康造血细胞的关键差异

鉴于未来任何药物都需尽量保留正常造血，团队测试了在 IL-23R 减少或完全缺失时健康细胞的反应。将 IL-23R 降低在人类脐血细胞中并未损害它们在小鼠中植入骨髓的能力。先天缺失 IL-23R 的小鼠也表现出正常的血象以及正常数量和功能的造血干/祖细胞。相比之下，在患者白血病样本中降低 IL-23R 会显著削弱它们在培养皿中的成群形成能力，并大幅降低它们在小鼠体内的生长能力（无论第一次还是第二次移植），凸显了白血病细胞对这一隐性受体的特殊依赖。

这对未来白血病治疗意味着什么

总的来说，这项研究表明 IL-23R 的功能不仅仅是在细胞表面传递炎症信号。在急性髓性白血病细胞内部，它通过一个小的对接基序与细胞分裂机器结合，帮助构建正确的纺锤体，从而支持包括大宗白血病细胞和白血病干细胞在内的持续生长与存活。由于正常造血细胞似乎对这一内部功能的依赖性远低于白血病细胞，阻断 IL-23R 与纺锤体接触或干扰该关键基序的药物，可能提供一种在触发白血病致命性分裂错误的同时，大体保留健康骨髓功能的治疗策略。

引用: Duong, N., Khan, D.H., Thomas, G.E. et al. Intracellular IL-23R is necessary for mitotic spindle formation and viability in AML. Leukemia 40, 906–917 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02949-8

关键词: 急性髓性白血病, IL-23 受体, 细胞分裂, 有丝分裂纺锤体, 白血病干细胞