表观遗传识别蛋白 YTHDF1 的非常规功能通过维持过氧化物酶体与线粒体稳态抑制 MASLD 进展

为何这个肝脏故事重要

很多人体内有过量肝脏脂肪却浑然不觉。这种状况现称为代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），与肥胖和2 型糖尿病密切相关，可能在无明显症状下进展为肝硬化和肝癌。本文所述研究揭示了一种鲜为人知的细胞辅助蛋白——YTHDF1，如何通过维持两种关键结构——过氧化物酶体和线粒体——的平衡来保护肝细胞免受脂肪过载。了解这一隐秘的防御系统，或可为减缓或阻止脂肪肝的新策略指明方向。

肝脏内部日益加重的问题

当肝脏摄入的脂肪超过其可安全处理的能力时，就会发生脂肪肝疾病。不健康饮食带来的额外脂肪和糖促使肝细胞增加脂肪燃烧，这会产生有害副产物——活性氧（reactive oxygen species）。这些副产物损伤细胞结构并触发炎症。随时间推移，肝脏会肿胀、纤维化并降低多项功能。由于目前尚无经批准可直接治疗该病的药物，科学家们热切寻找可在肝细胞内被增强或模拟的天然保护机制。

守护蛋白走到聚光灯下

研究者将注意力集中在 YTHDF1 上，该蛋白以识读 RNA 分子上的化学标记并帮助调控蛋白质产生而著称。他们检查了来自人类和以高脂饮食诱导脂肪肝的小鼠的肝组织样本，发现尽管 YTHDF1 的 RNA 水平保持不变，其蛋白水平在疾病早期升高。在仅在肝细胞中缺失 YTHDF1 的基因工程小鼠中，高脂饮食导致肝脏更大、脂肪更多、血液中肝损伤标志物升高且炎症更严重。将 YTHDF1 通过病毒载体补回这些肝脏后，脂肪堆积与组织损伤部分逆转，提示 YTHDF1 在局部对抗饮食性损伤中发挥守护作用。

控制微小清洁站点

YTHDF1 的关键保护作用之一涉及过氧化物酶体——帮助分解脂肪酸的微小区室。通过对 RNA 与蛋白质水平的广泛测定，团队发现当缺失 YTHDF1 时，许多与过氧化物酶体相关的蛋白质在其 RNA 未发生变化的情况下增加，暗示存在一种不同寻常的调控步骤。尤其是在高脂条件下，过氧化物酶体内调控脂肪燃烧速率的酶 ACOX1 显著升高。这导致活性氧额外生成及一条抑制“脂质自噬”（清除脂滴的细胞过程）的生长通路过度激活。研究者展示，YTHDF1 有助于形成应激颗粒——细胞在应激时暂时储存特定 RNA 的细小液滴——而 ACOX1 的 RNA 会被困在这些颗粒中。YTHDF1 减少时，应激颗粒减少，ACOX1 生成增多，过氧化物酶体过度活化，反而使脂肪堆积恶化。

保护细胞的能量工厂

研究还发现 YTHDF1 在物理上位于线粒体内——细胞的能量工厂——并能结合若干线粒体蛋白。肝脏和类肝细胞中缺失 YTHDF1 导致线粒体肿胀、断裂且内膜皱褶受损，氧耗降低、能量产出下降，尤其在脂肪过载时更明显。YTHDF1 的一个重要伙伴是 SLC25A11，一种将抗氧化剂谷胱甘肽运输入线粒体的转运蛋白。没有 YTHDF1，SLC25A11 水平下降，总体谷胱甘肽处理改变、线粒体有害活性氧增加，诱发围绕受损线粒体的一波处于应激状态且不完全的“自噬”结构。然而，这些结构与细胞回收中心的最终融合受阻，因此受损线粒体堆积而未被清除。

肝脏盾牌如何被调节

最后，团队探究了细胞如何控制 YTHDF1 本身。他们发现该蛋白在特定赖氨酸残基上带有一小段化学修饰——甲基化。该修饰使 YTHDF1 更不稳定、更容易被降解。在早期高脂应激下，这个位点的甲基化减少而 YTHDF1 蛋白水平上升，提示细胞可能暂时稳定 YTHDF1 以作为一种防御措施。在疾病晚期，YTHDF1 水平下降，这可能反映甲基化或其他调控方式的后期改变，也可部分解释为何保护最终失效。

这对脂肪肝患者意味着什么

简言之，YTHDF1 通过在可能造成伤害时将强力脂肪分解酶“封存”起来，并保持细胞能量工厂健康且抗氧化防御充足，帮助肝细胞应对脂肪过载。当 YTHDF1 丧失或其平衡被打破时，过氧化物酶体与线粒体失去协调，引发更多氧化应激、脂肪清除受阻及脂肪肝病程加速。尽管这项工作在细胞和小鼠中完成，但它突出了 YTHDF1 及其相关伙伴作为未来潜在治疗靶点的价值，旨在恢复肝脏自身的防护系统，而不仅仅是阻止脂肪进入。

引用: Mu, C., Tan, J., Wang, Y. et al. Noncanonical function of epigenetic reader YTHDF1 inhibits MASLD progression by maintaining peroxisomes and mitochondrial homeostasis. Exp Mol Med 58, 1172–1186 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01686-3

关键词: 脂肪肝疾病, MASLD, 线粒体, 过氧化物酶体, YTHDF1