高效生成用于脊髓损伤治疗的人体背侧GABA能前体细胞

脊髓损伤的新希望

脊髓损伤可以瞬间改变一个人的生活，剥夺运动能力并带来持续、灼烧样的疼痛，而现有治疗往往难以缓解。本研究探讨了一种使用精心设计的人体细胞修复部分损伤的新方法，这些细胞在脊髓中恢复一种天然的“刹车”系统，旨在减少慢性疼痛并改善损伤后的运动功能。

损伤如何扰乱脊髓的内在平衡

在脊髓遭受严重冲击后，许多神经细胞迅速死亡，周围组织变得炎性和有毒。一个关键的受害者是位于脊髓背侧、释放抑制性神经递质GABA的局部“刹车”细胞。失去这些释放GABA的细胞后，兴奋性细胞过度放电，谷氨酸水平飙升，神经回路变得过度活跃。这种过度活动与中枢性神经性疼痛密切相关，在这种情况下，即便是轻触或温度的轻微变化也可能令人生疼，同时它还推动进一步的细胞死亡和长期功能障碍。

在实验室构建替代的“刹车”细胞

研究人员没有依赖机体有限的自愈能力，而是转向人体多能干细胞——理论上可分化为任何组织的细胞。利用发育生物学的知识，他们挑选出一小组在胚胎中引导细胞向背侧脊髓GABA产生性神经元分化的遗传“开关”或转录因子。通过短暂启动其中三种——PTF1A、LBX1和ASCL1——他们快速将干细胞重编程为所谓的诱导型GABA能前体细胞。这些体外培养的细胞具有与背侧脊髓神经元相同的区域身份，并被预设为成熟为释放GABA的神经细胞。

将工程化细胞植入受损脊髓

团队在大鼠的中度挫伤模型中测试了这些前体细胞，该模型模拟了人类脊髓创伤的许多特征，包括慢性疼痛的延迟出现。损伤后十天，他们将人源前体细胞直接注入受损区域，并与一批更通用的脊髓前体细胞进行比较。诱导的GABA能前体细胞在恶劣、炎性环境中存活良好并迅速成熟为抑制性神经元，延伸出穿越并超出瘢痕区域的长轴突。相比之下，通用细胞往往停滞不前、分化为支持性细胞或聚集在损伤附近。

平静环境并重连回路

值得注意的是，移植的GABA前体细胞不仅仅是替代丢失的细胞。它们还重塑了损伤部位。接受这些细胞的动物在病灶附近表现出更少的宿主细胞死亡、减少了通常阻碍再生的瘢痕形成分子积累，以及更为平静的免疫反应。移植物周围的宿主神经元更有可能存活并显示健康成熟的标志。来自大脑的远端神经纤维重新进入移植物，与人源细胞形成类似突触的接触，然后重新连接到脊髓更远端的网络。移植物细胞还似乎增强了背角的局部抑制回路，加强了脊髓天然的疼痛抑制通路。

在缓痛和运动方面的实际收益

这些生物学变化转化为行为上的显著改善。接受GABA前体移植物的大鼠在机械和温度敏感性方面更早且更明显地获得缓解，表明其慢性疼痛有所减轻。随着时间推移，它们的步态也更稳，足位放置更好，运动评分高于接受对照细胞或未接受细胞的动物。由于移植的细胞既恢复了抑制性信号传导，又使环境更利于再生，它们提供了双管齐下的策略：直接平息过度活跃的回路，同时保护并重连幸存的神经元。

这对患者可能意味着什么

这项工作尚不能被视为可直接用于人的成熟疗法，但它指向了一个有力的概念：构建与区域匹配的抑制性神经元前体，这些细胞能够存活、接入受损的脊髓回路并减缓导致慢性疼痛和进一步退化的连锁反应。如果能够为人类安全且大规模地生产出类似的细胞，它们有朝一日可能成为一种基于细胞的治疗的一部分，不仅减轻脊髓损伤后中枢性神经性疼痛，还帮助患者恢复更多运动能力和独立性。

引用: Feng, X., Wan, Y., Peng, M. et al. Efficient generation of human dorsal spinal GABAergic progenitors for the treatment of spinal cord injury. Exp Mol Med 58, 832–847 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01665-8

关键词: 脊髓损伤, GABA能神经元, 干细胞治疗, 中枢性神经性疼痛, 神经再生