DNM1L相关神经发育障碍的可逆性与治疗可行性

为何这种罕见脑病很重要

有些儿童在最初发展正常一段时间后开始丧失技能，遭受持续性癫痫发作，并在影像学上表现为大脑萎缩。对家庭和医生来说，一个令人痛心的问题是——损伤是在出生时就已固定，还是仍有机会干预？本研究关注一种与基因DNM1L相关的罕见遗传病，问的是：脑细胞的改变是永久性的，还是如果我们足够早介入可以逆转？

当细胞的能量工厂出错时

DNM1L编码DRP1蛋白，后者帮助线粒体和过氧化物酶体——这些在细胞内管理能量与清理工作的微小结构——分裂并维持形态。在DNM1L相关脑病儿童中，这一系统失衡，导致线粒体和过氧化物酶体高度融合、拉长，而不是维持均衡的网络。结果是一系列问题，包括发育迟缓、难治性癫痫以及可见的大脑萎缩，尤以大脑外层和连接两半球的胼胝体为著。由于现有治疗只能缓解症状，弄清这些损伤何时以及如何展开，对于设计超越单纯控制癫痫的疗法至关重要。

来自病人和工程小鼠的线索

研究者首先鉴定出两名携带新致病性DNM1L变异的儿童，这些变异影响DRP1蛋白的一段类茎状区。计算机建模表明这些突变会破坏蛋白正常的环状构象，人类神经祖细胞的实验也证实，突变的DRP1导致其他DNM1L疾病中观察到的过度融合线粒体和拉长的过氧化物酶体。为在活体大脑中观察其影响，研究团队在出生前将人类DNM1L变体引入发育中小鼠大脑的一部分细胞。随着小鼠成熟，携带突变的神经元显示生存率下降、胼胝体走向简化以及这一关键通信通道变薄——这些改变与受影响儿童的脑影像相呼应。

损伤是在出生后加重，而非出生前已定

一个显著发现是时间性。在胎儿阶段，突变基因并未显著改变生成神经细胞的数量或分裂速度。相反，主要问题在出生后出现：在出生后的第一周，携带突变DNM1L的神经元更容易死亡，而相邻的神经胶质细胞则相对幸免。这种选择性神经元丧失为患者进行性脑萎缩提供了细胞学解释，也强调了出生后神经元在整合入回路时的脆弱窗口——在该期功能异常的神经元更容易被清除。

在人类干细胞衍生神经元中测试可逆性

为探究这些改变能否被逆转，团队构建了一个人类干细胞模型，在该模型中DNM1L可以用药物关闭然后再开启。在神经祖细胞及其后代神经元中关闭DNM1L会引发广泛的基因活动改变：应激和细胞死亡程序被上调，而与突触和电信号传导相关的基因被下调。然而，当恢复DNM1L表达——无论是在细胞仍为祖细胞时，还是在它们已成为成熟神经元之后——超过四分之三的基因表达变化都向正常方向回移。与细胞死亡、应激及关键电通道相关的通路尤其可逆，这表明许多有害信号并未锁定，神经元在分子层面上保留着令人意外的可塑性。

增强细胞能量以保护新生神经元

基于这一洞见，研究者寻找既被DNM1L缺失强烈干扰又大体可逆的生物通路。线粒体生物发生——细胞制造新线粒体的过程——脱颖而出。在小鼠大脑中增强该通路的主调节因子PGC1α，能够抵消由若干DNM1L突变驱动的神经元丧失。一种名为贝扎纤维酸（bezafibrate）的药物，已知可激活同一通路，也在培养的脆弱小鼠神经元中起到保护作用，并且在关键的出生后第一周对新生小鼠的受影响神经元生存率有改善。这些结果并不证明贝扎纤维酸本身必然能帮助患儿，但表明增强细胞产能能力可以减轻核心细胞损伤。

对未来治疗的意义

对于面临DNM1L相关疾病的家庭，这项工作带来谨慎但真实的希望。它表明在疾病模型中，如果在根本缺陷得到纠正，多数对神经元有害的分子改变可以被逆转，即便是在细胞已成熟之后。它还确定了一个切实可行的治疗方向——增强线粒体生物发生——可以在早期生命的关键窗口部分保护神经元。尽管还需要更高级的动物模型和临床研究来检验这些策略能否改善癫痫或发育结局，但信息很明确：至少在某些遗传性脑病中，出生后早期可能是一个真正的治疗窗口，而非无法挽回的时刻。

引用: So, K.H., Kim, S.H., Jang, S. et al. Reversibility and therapeutic feasibility of DNM1L-associated neurodevelopmental disorders. Exp Mol Med 58, 755–767 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01660-z

关键词: DNM1L, 线粒体动力学, 神经发育障碍, 神经元丧失, 线粒体生物发生