Design, synthesis, and multitarget evaluation of thiosemicarbazone–sulfonamide hybrids as potent cholinesterase and MAO-A inhibitors with neuroblastoma-associated cytotoxicity

Why this research matters

Alzheimers sjukdom berövar människor minne och självständighet, och dagens läkemedel lindrar mest symptom utan att bromsa den bakomliggande skadan. Samtidigt uppstår en barndomscancer som kallas neuroblastom ur nervliknande celler som delar några av samma kemiska banor som hjärnceller. Denna studie undersöker nya små molekyler designade för att påverka flera biologiska mål samtidigt, i hopp om att bättre behandla hjärnans försämring samtidigt som cancerlik celltillväxt kan hämmas.

Looking for many levers instead of one

Alzheimers innebär en härva av problem snarare än en enda felaktig brytare. Två centrala hjärnkemikalier, acetylkolin och vissa monoaminer, stödjer minne, humör och uppmärksamhet. Enzymer i hjärnan bryter ned dessa budbärare. Vid Alzheimers rubbas balansen: enzymer som rensar acetylkolin blir överaktiva, och ett annat enzym kopplat till oxidativ stress blir också mer aktivt. Forskarna satte ut för att designa föreningar som försiktigt kan hämma tre av dessa enzymer samtidigt, med målet att bevara hjärnsignaler och minska stressen på sårbara nervceller.

Designing a new family of small molecules

Teamet byggde en serie av tjugo relaterade föreningar som kombinerar tre kemiska byggstenar i ett skelett. En del, känd som ett indol, är vanlig i många hjärnaktivt läkemedel och kan hjälpa molekyler att ta sig in i hjärnan. En andra del, en sulfonamidgrupp, kan justera fettlöslighet och stärka kontakten med enzymfickor. Den tredje, kallad en thiosemikarbazone, är flexibel och kan bilda flera kontakter inne i enzymytor. Genom att variera en sidokedja i detta skelett kunde forskarna pröva hur små strukturella justeringar förändrar biologiska effekter, en klassisk struktur–aktivitet-ansats.

Blocking brain enzymes and testing cancer-like cells

I provrörsexperiment blockerade alla tjugo föreningar starkt de två enzymerna som bryter ned acetylkolin, ofta med bättre effektivitet än det godkända läkemedlet galantamin. Många hämmade också monoaminenzymet mer effektivt än läkemedlet clorgyline. En förening, betecknad 5n, stack ut för sin balanserade styrka över alla tre målen vid mycket låga koncentrationer. Forskarna utsatte därefter humana neuroblastomceller, en allmänt använd nervlik cancer-modell, för föreningarna. Flera medlemmar i serien bromsade tillväxten av dessa celler samtidigt som de var avsevärt mindre skadliga för normala blodkärlsceller odlade parallellt, vilket tyder på en viss selektivitet.

Peering into how the molecules fit their targets

För att förstå varför vissa varianter fungerade bäst använde teamet datorbaserade simuleringar som visualiserar hur varje förening lägger sig i de tredimensionella fåra som finns i målens enzymer. För toppkandidaterna visade dessa modeller täta passformer hållna på plats av vätebindningar, staplingsinteraktioner mellan plana ringsystem och kontakter med klor- och bromatomer. En ledande förening, 5n, bildade särskilt stabila komplex i långkörande molekylärdynamiska simuleringar, vilka efterliknar den ständigt rörliga miljön inne i celler. Ytterligare beräkningar av elektronstruktur och förutspett läkemedelsliknande beteende antydde att dessa molekyler har lämplig stabilitet, hjärngångbarhet och oral absorption för fortsatt utveckling.

What the findings mean going forward

Tillsammans pekar resultaten ut förening 5n som en lovande utgångspunkt för läkemedel som angriper Alzheimers från flera vinklar samtidigt samtidigt som de visar aktivitet mot neuroblastomceller i laboratoriet. Arbetet erbjuder ännu inte en behandling för patienter, och molekylerna måste fortfarande testas i djur, kontrolleras mot ytterligare hjärnenzymer och förfinas vad gäller säkerhet. Trots detta visar studien att omsorgsfullt designade hybridmolekyler kan engagera flera sjukdomsrelaterade vägar samtidigt, vilket pekar mot framtida läkemedel som bättre skyddar nervceller från både degeneration och okontrollerad tillväxt.

Citering: Abbas, K., Elamin, M.R., Şenol, H. et al. Design, synthesis, and multitarget evaluation of thiosemicarbazone–sulfonamide hybrids as potent cholinesterase and MAO-A inhibitors with neuroblastoma-associated cytotoxicity. Sci Rep 16, 15736 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-52909-6

Nyckelord: Alzheimers sjukdom, kolinesterashämmare, monoaminoxidas A, multimålsläkemedelsdesign, neuroblastom