膜貫通タンパク質2Aのカルボキシ末端24アミノ酸ペプチドは心臓で産生され、心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出を促進する

小さな心臓の合図が重要である理由

心不全や心臓発作はしばしば動脈の詰まりや筋力低下で語られますが、心臓内のコミュニケーション障害でもあります。心細胞は常に化学信号をやり取りして、臓器がストレスに適応するのを助けています。本研究は、心臓で作られ、余分な塩分や水分を排出させ心臓を過剰な負荷から守るホルモンである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）の放出を高めうる、これまで知られていなかったメッセンジャーペプチドを明らかにします。

心細胞間の隠れた対話

心臓は主に二種類の細胞で構成されています。拍動を生み出す収縮性の筋細胞と、構造維持や修復を担う線維芽細胞です。これらの細胞は局所ホルモンのように働く小さなタンパク質やペプチドを介して互いに情報を伝え合います。以前の研究では、線維芽細胞が既知の分子以外の何らかの因子を分泌し、筋細胞のANP放出を増加させることが示されていましたが、その正体は不明でした。ANPは高血圧や心臓への負担に対する重要な自然防御因子であるため、この欠けていた信号を見つけることは心臓の自己防御の新たな仕組みを明らかにする可能性があります。

新しいペプチドメッセンジャーの発見

研究者たちはこの不明因子を突き止めるため、新生ラットの心臓線維芽細胞が分泌する「スープ」のペプチドを収集し、質量分析という高度な手法で分子量や断片を解析しました。彼らは、システインを含む生物活性ペプチドの濃縮に有用であったキチンに結合するペプチドに注目しました。候補の中から、膜タンパク質であるintegral membrane protein 2A（ITM2A）の尾部から切り出された24アミノ酸の断片が同定されました。この短い配列はITM2A-24Pと名付けられ、二つのシステイン残基間に特異的な内部結合を持ち、ラット、マウスおよびヒトでまったく同一の配列であることから、進化的に保存された役割が示唆されます。

ペプチドが心臓ホルモン放出に与える影響

研究チームは合成したITM2A-24Pを培養したラット心筋細胞と、ランゲルドルフ灌流系で体外に拍動を維持した孤立ラット心臓に投与して試験しました。どちらの系でも、ペプチド添加により周囲の液中へ放出されるANP量が増加しましたが、心拍数や細胞自身の拍動速度が速くなることはありませんでした。これは重要で、拍動の増加自体がANP放出を誘導し得るため、ここでの効果はペプチドの作用による特異的なものであることを示します。興味深いことに、ITM2A-24Pは脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）には目立った変化を与えず、ANPに対するより選択的な制御を示唆します。さらに、このペプチドはANP遺伝子の活性を高めたり、カルシウムやcAMPなどの古典的な内在性シグナルを変化させたりせず、分泌を直接促進する未知の経路を介して作用している可能性が示されました。

ペプチドがどこでいつ作られるか

感度の高い抗体ベースの測定法を用いて、研究者たちは心筋細胞と線維芽細胞の両方が類似した少量のITM2A-24Pを分泌していることを発見しました。心筋細胞はANPの主要な供給源である一方、線維芽細胞はアドレノメデュリンなど他の因子の産生が優勢です。これらの結果はITM2A-24Pが心壁内での双方向の局所シグナル伝達に関与していることを示唆します。マウスの心筋梗塞モデルでは、心組織におけるITM2A遺伝子活性が数倍に上昇し、損傷後約1週間でピークに達し、血中ANPの急増と同調しました。他の研究はITM2Aを切断してペプチド形態を生成すると考えられる酵素の活性も心損傷後に増加することを示しており、ITM2A-24Pの産生がストレス下で増強されるという考えを支持しています。

心臓の健康にとっての意味

総じて、本研究はITM2A-24Pを心臓で新たに認識されたシグナルペプチドとして同定し、心臓のリズムを乱すことなく、また通常の内在性化学メッセンジャーに依存せずに局所的にANP放出を刺激しうることを示しました。平たく言えば、これは心臓が負担を受けた際、例えば心筋梗塞後に保護ホルモンをより多く放出するように心細胞へ指示する内部安全システムの一部と考えられます。どの受容体を用いるか、どのように分泌を引き起こすかといった多くの点は未解明のままですが、この発見は心臓が自らを守る仕組みの理解を深め、将来的には体内の保護シグナルを増強する治療法を生む可能性があります。

引用: Osaki, T., Mochiduki, A., Nishigori, M. et al. Carboxy-terminal 24-amino-acid peptide of integral membrane protein 2A is produced in the heart and stimulates atrial natriuretic peptide release. Sci Rep 16, 13703 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43576-8

キーワード: 心臓ペプチド, 心房性ナトリウム利尿ペプチド, 心筋細胞シグナル伝達, 心筋梗塞, 心臓ホルモン調節