בניית מודל אבחוני לרעלת הריון המבוסס על גנים הקשורים ללקטילציה שהביעו בצורה שונה וניתוח חדירת מערכת החיסון

מדוע מחקר זה על ההריון חשוב

רעלת הריון היא סיבוך מסוכן שמעלה את לחץ הדם ועלול לפגוע באיברים של האם והעובר. כיום רופאים בדרך כלל יכולים לפעול רק לאחר הופעת התסמינים, לעיתים באמצעות לידת התינוק מוקדם. המחקר שואל שאלה דחופה: האם ניתן לקרוא איתותי אזהרה מוקדמים בגנים ובתאים של השליה, זמן רב לפני שרעלת ההריון הופכת מסכנת חיים? על‑ידי מעקב אחרי שינויים מטבוליים מסוימים והתנהגות תאי חיסון בשליה, המחברים מחפשים אותות גנטיים פשוטים שעשויים בעתיד לעזור לחזות ולנהל טוב יותר מצב זה.

מחפשים אורות אזהרה גנטיים

החוקרים התחילו באיסוף מספר מאגרי נתונים ציבוריים גדולים של רקמות שלייתיות מנשים עם וללא רעלת הריון. הם חיפשו במאגרים אלה גנים שהודלקו או כובו באופן שונה ברעלת הריון. מתוך כמעט מאה גנים כאלה התמקדו בתת‑קבוצה מיוחדת הקשורה לשינוי חלבוני שהתגלה לאחרונה ונקרא לקטילציה, שבו תג כימי קטן שמקורו בלקטט נוסף לחלבונים. שני גנים בולטים הופיעו: EAF1 ו‑PFKP. שניהם בבעו בעקביות ברמות גבוהות יותר בשליות מנשים עם רעלת הריון לעומת בקרות בריאות, דבר שמרמז שהם עשויים לשמש כ"אורות אזהרה" למחלה.

שימוש באנרגיה ושליה תחת לחץ

כשהצוות בחן מה תפקידם של שני הגנים הללו, הם מצאו שהם קשורים באופן הדוק לאופן שבו תאים מעבדים סוכר לאנרגיה. במיוחד, הגנים היו מועשרים במסלולים הקשורים לגליקוליזה — הדרך המהירה והדלת‑חמצן שבה תאים מפרקים גלוקוז — וכן במסלול הגלוקונאוגנזה המקביל. PFKP הוא אנזים מרכזי שמסייע לשלוט על מהירות הגליקוליזה, בעוד EAF1 משפיע על אופן ההדלקה של גנים אחרים. ברעלת הריון השליה לעיתים קרובות סובלת ממחסור בחמצן, מה שמאותת לתאים להסתמך יותר על גליקוליזה וליצור יותר לקטט. הניתוחים במחקר מראים שתבניות ביטוי גנים הקשורות ל‑EAF1 ול‑PFKP שונות באופן ניכר בין רעלת הריון להריונות תקינים, ומחזקים את הרעיון ששיבוש בשימוש באנרגיה הוא מרכזי בהפרעה זו.

בניית מודל חיזוי משני גנים

באמצעות EAF1 ו‑PFKP יחד בנו המחברים מודל סטטיסטי להבחין בין שליות של נשים עם רעלת הריון לאלו של הריונות בריאים. בקבוצה הראשית של מעל 200 דגימות המודל הדו‑גני סיווג נכון בערך ארבע מתוך חמש מקרים. כאשר הם בדקו אותו על מאגר נתונים נפרד לחלוטין, הדיוק עלה ליותר מתשעה מתוך עשר דגימות. בדיקות נוספות הראו שתחזיות המודל התאימו בקירוב לתוצאות האמיתיות וכי, בתרחישים קליניים מדומים, השימוש במודל יספק תועלת גדולה יותר מאסטרטגיות "לטפל לכולם" או "לטפל באף אחד". הצוות גם אימת, בעזרת רקמות שלייתיות שנאספו בבית החולים שלהם, כי גם EAF1 וגם PFKP אכן היו בשפע גבוה יותר ברמת ה‑RNA בדגימות רעלת הריון.

תאי חיסון ותת‑סוגים חבויים

רעלת הריון איננה רק בעיה של כלי דם והורמונים; היא גם משנה את הנוף החיסוני של השליה. באמצעות כלי חישובי שמעריך את תמהיל תאי החיסון ברקמה, החוקרים מצאו שתאי פלסמה, תאי T רוצחים, תאי T רגולטוריים, תאי דנדריטים מזורזים ותאי מאסט מזורזים היו נפוצים יותר ברעלת הריון, בעוד שתאי T עוזרים מסוימים, תאי טבעי קילר, מונוציטים ומקרופאגים אנטי‑דלקתיים היו יחסית מדוללים. באמצעות תבניות פעילות של EAF1 ו‑PFKP הם חילקו עוד את מקרי רעלת ההריון לשני תת‑סוגים מולקולריים שהבדילו ביניהם בפרופילי תאי החיסון, במיוחד ברמות של תאי דנדריט מזורזים. הדבר מרמז שמה שרופאים מכנים "רעלת הריון" עשוי למעשה לכלול צורות ביולוגיות שונות שעשויות להגיב שונה לטיפולים.

מצמצמים למספר תאים בשליה

כדי להבין היכן הגנים פעילים, הצוות השתמש ברצף RNA בתא יחיד, טכניקה שקוראת פעילות גנים באלפי תאים בודדים. הם מיפו יותר מעשרה סוגי תאים בשליה, כולל סוגים שונים של תאי טורופובלסט שמייצרים את הממשק בין האם והעובר, תאי חיסון כגון מקרופאגים ותאי האופבאואר, ותאי דם מתפתחים. EAF1 הובע בחוזקה בעיקר בכמה מקרופאגים ותאי טורופובלסט חוץ‑וויאליים, בעוד PFKP היה מרוכז בטורופובלסטים חוץ‑וויאליים. רבים מסוגי התאים הללו הראו שיעורי שבר שונים ברעלת הריון, כאשר חלק מאוכלוסיות הטורופובלסט ותאי B הורחבו ומספר מקרופאגים דמויי ירד יורד. ביחד, השינויים הללו מרמזים ש‑EAF1 ו‑PFKP משתלבים ברשת מורכבת של מטבוליזם אנרגטי ויסות חיסוני בתאים ספציפיים שעוזרים לעגן ולתמוך בשליה.

מה המשמעות לטיפול בהריון בעתיד

באופן פשוט, המחקר מציע ששני גנים בלבד המעורבים באופן שבו תאי השליה שורפים סוכר ומטפלים בלקטט עשויים לשמש כסמנים מבטיחים לרעלת הריון. באמצעות שילוב של ניתוחי דאטה גדולים יחד עם מבט חד‑תאי מיקרו, המחברים מקשרים גנים אלה לשיבוש בשימוש באנרגיה, לסביבה חיסונית מוטה ולתת‑סוגים מובחנים של המחלה. עדיין דרושים מחקרים קליניים גדולים ומגוונים יותר לפני שכל מבחן יגיע לשימוש קליני, אך העבודה מצביעה לעתיד שבו פאנל גנטי פשוט, שמבוסס על האופן שבו השליה מייצרת ומשתמשת באנרגיה, עשוי לעזור לרופאים לזהות הריונות בסיכון גבוה מוקדם יותר ולמקד מעקב וטיפול בצורה מדויקת יותר.

ציטוט: Zhang, J., Peng, Q., Fei, K. et al. Construction of a diagnostic model for preeclampsia based on differentially expressed lactylation-related genes and the immune infiltration analysis. Sci Rep 16, 14471 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45138-4

מילות מפתח: רעלת הריון, שליה, לקטילציה, גליקוליזה, תאי חיסון