קינורינין מעודד אנגיוגנזה דרך איתות mTOR בסרקומה של עור התאים בראש ובצוואר

מדוע כלי דם חשובים בסרטן ראש וצוואר

סרטןי ראש וצוואר גדלים לעיתים קרובות במרחבים צפופים ומורכבים אשר קובעים את יכולתנו לדבר, לבלוע ולנשום. כדי שהגידולים יוכלו להתרחב הם חייבים לבנות אספקת דם משלהם, לגייס כלי דם חדשים שמספקים חמצן וחומרי הזנה. המחקר חוקר דלק מפתיע לתהליך הזה: תוצר פירוק של חומצת האמינו השכיחה טריפטופן, הנקרא קינורינין. על ידי חשיפת האופן שבו מולקולה קטנה זו מסייעת לגידולים לצמוח כלי דם חדשים, העבודה מצביעה על דרכים חדשות להרעיב את הסרטן תוך שמירה על רקמות בריאות.

שינוי כימי בתוך הגידול

החוקרים החלו בהשוואת המולקולות הקטנות הנוכחות ברקמות של קרצינומת אפיתל קשקשית בראש ובצוואר (HNSCC) מול רקמה נורמלית סמוכה. באמצעות פרופילינג כימי מתקדם הם הראו כי תאי הסרטן משנים את האופן שבו הם משתמשים בטריפטופן. במקום לעבד אותו בדרכים הרגילות, הגידולים ממקדים את ההמרה של טריפטופן לקינורינין, שנמצא ברמות משמעותית גבוהות יותר בדגימות הסרטן. "התכנות מחדש" הכימי הזה מסמן את הקינורינין כמשהו מעבר לפסולת מטבולית: הוא נראה כמעורב באופן פעיל בעיצוב סביבת הגידול.

קישור בין אנזים מרכזי לכלי דם חדשים

קינורינין מיוצר על ידי אנזים שנקרא IDO1. כדי לבדוק האם אנזים זה קשור ליצירת כלי דם, הכותבים ניתחו מאגרים גנטיים ציבוריים נרחבים מחולי HNSCC. בגידולים עם רמות גבוהות יותר של IDO1 נצפתה גם פעילות מוגברת של מספר גנים שמסמלים תאי כלי דם או מעודדים היווצרות כלי דם. חשוב לציין שהתבנית הזו לא הורחבה לסמנים של תאים תומכים העוטפים כלי דם, מה שמרמז על קשר ספציפי בין IDO1 לנביטה של נימים חדשים. כאשר הצוות בחן דגימות גידול מ-28 מטופלים במיקרוסקופ, גידולים עשירים ב-IDO1 הכילו גם יותר סמני כלי דם, מה שחיזק את הקשר בין אנזים מטבולי זה לאנגיוגנזה.

כיצד קינורינין משנה את התנהגות תאי כלי הדם

כדי לעבור מקורלציות לסיבה, החוקרים פנו לתאי אנדותל אנושיים, התאים שמצפים את כלי הדם. הוספת קינורינין לא הגבירה את קצב החלוקה של תאים אלה, אך היא הגדילה את ניידותם ואת יכולתם ליצור רשתות צינוריות, שני סימנים מובהקים לצמיחת כלי דם. התאים גם היצמדו ביתר קלות לתאי סרטן ראש וצוואר, התנהגות שעשויה לסייע להם להתיישב בגידול ולהרכיב כלי דם חדשים. לעומת זאת, חסימת IDO1 בעזרת תרופה שמורידה את רמות הקינורינין צמצמה את ההגירה, ההיצמדות והיכולות ליצור צינורות. במודל ממברנת עובר תרנגולת ובבעחמים עם תאי גידול שהונדסו לייצר IDO1 נוסף, ייצור קינורינין גבוה לווה ברשתות כלי דם צפופות ומורכבות יותר ובגידולים שגדלו מהר יותר.

בתוך חיווט האיתות של צמיחת כלי הדם

המחברים שאלו לאחר מכן כיצד הקינורינין מעביר את האות בתוך תאי האנדותל. ברקמות מסוימות קינורינין פועל דרך קולטן הנקרא AhR, אך במחקר זה קינורינין לא הפעיל את הנתיב הזה. במקום זאת הוא הגביר פעילות של בוקר צמיחה מרכזי הידוע כנתיב mTOR, יחד עם מתג על-זרם שנקרא AKT. כאשר רמות הקינורינין ירדו על ידי השתקת IDO1, ההפעלה של אותות אלה פחתה. טיפול תאי אנדותל בתרופה החוסמת את mTOR, רפאמיצין, ביטל את יכולתו של קינורינין לחזק את תנועת התאים ואת בניית הצינורות. במקביל, קינורינין הגביר את הפעילות של מספר גנים וגורמים המשויכים ליצירת כלי דם ולעיצובם, כולל מולקולות המסייעות לתאים להגיב לחוסר חמצן או למשוך תאים תומכים. יחד, הממצאים הללו מצביעים על כך שקינורינין מתפקד כטריגר מטבולי שמפעיל תוכנית פרו-אנגיוגנית דרך mTOR.

מה זה יכול להעיד על טיפולים עתידיים

למטופלים המתמודדים עם סרטן ראש וצוואר, התוצאות מדגישות נקודת תורפה חדשה. המחקר מראה שדרך מטבולית בודדת שמשתנת — שיחול הטריפטופן לעבר קינורינין — יכולה לסייע לגידולים לפרוש כלי דם חדשים על ידי עידוד מרכז האיתות mTOR בתאי ציפוי כלי הדם. על-ידי מיקוד ב-IDO1, בייצור קינורינין או בנתיב mTOR עצמו, ייתכן שניתן יהיה לצמצם את צמיחת כלי הדם ולעכב את התפשטות הגידול. המחברים מציעים שצירוף תרופות המיועדות לחילוף חומרים של טריפטופן עם אסטרטגיות אנטי-אנגיוגניות קיימות עשוי להציע אפשרויות טיפול מדויקות ויעילות יותר עבור סרטן זה, המלווה באספקת דם גבוהה.

ציטוט: Lin, S., Liao, T., Wang, S. et al. Kynurenine promotes angiogenesis through mTOR signaling in head and neck squamous cell carcinoma. Sci Rep 16, 13852 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41141-x

מילות מפתח: סרטן ראש וצוואר, נימי דם של הגידול, חילוף חומרים של טריפטופן, קינורינין, איתות mTOR