La señalización Rank impulsa la infidelidad de la línea celular basal que conduce a la tumorigénesis mamaria

Cuando las señales útiles se desvían

El tejido mamario se remodela continuamente durante la pubertad, los ciclos menstruales, el embarazo y la lactancia. Para gestionar estos cambios, las células dependen de señales químicas que les indican cuándo crecer y qué función desempeñar. Este estudio muestra que cuando una de esas señales, llamada Rank, actúa con demasiada intensidad sobre un grupo específico de células de sostén en la mama, puede confundir su identidad. Con el tiempo, esa confusión puede interferir con la producción de leche y preparar el terreno para el cáncer de mama.

Los dos tipos celulares principales en la mama

La glándula mamaria está construida como un pequeño árbol de tubos huecos y sacos. La capa interna de ese árbol está formada por células luminales, que recubren los conductos y, eventualmente, forman las unidades productoras de leche. Rodeándolas hay una capa exterior de células basales, que soportan y dan forma a los conductos y pueden actuar como una reserva de células más flexibles en la edad adulta. En condiciones normales, cada capa se ciñe en gran medida a su propio cometido, y esta división del trabajo ayuda a mantener el tejido sano y organizado.

Qué ocurre cuando Rank habla con las células equivocadas

Rank es una señal que normalmente ayuda a la mama a prepararse para el embarazo y la lactancia fomentando el crecimiento y la diferenciación. Trabajos anteriores se centraron sobre todo en sus efectos sobre las células luminales internas. En este estudio, los investigadores desarrollaron modelos de ratón que les permitieron activar o desactivar Rank específicamente en células basales y rastrear en qué se convertían esas células y sus descendientes. Cuando la actividad de Rank se aumentó artificialmente en células basales, esas células externas comenzaron a activar programas genéticos típicos de las luminales y perdieron muchas de sus propias características definitorias, aunque el tejido seguía viéndose más o menos normal a simple vista.

De células de identidad mixta a mala lactancia y lesiones tempranas

El equipo examinó después qué significaba este lío de identidad para la función mamaria. Durante el embarazo y la lactancia temprana, los ratones con exceso de Rank en células basales mostraron estructuras productoras de leche más pequeñas y mal formadas, y muchas de sus crías no prosperaron. La microscopía y los experimentos de clasificación celular revelaron células “híbridas” inusuales que portaban marcadores tanto basales como luminales. Estas células de identidad mixta se acumularon dentro de los conductos, formando crecimientos preinvasivos que recordaban al carcinoma ductal in situ, una etapa temprana conocida del cáncer de mama humano. Cuando los investigadores imitaron una estimulación hormonal fuerte o permitieron que los ratones envejecieran, estas lesiones se volvieron más frecuentes y pronunciadas.

Reprogramación epigenética dentro de células confundidas

Para entender cómo una señal en la superficie celular podía alterar tan profundamente la identidad celular, los científicos exploraron el paisaje epigenético de las células, el sistema de etiquetas químicas y estructuras de cromatina que controla qué genes se activan o se silencian. Encontraron que la activación de Rank en células basales remodeló la accesibilidad de la cromatina alrededor de muchos genes clave de identidad, facilitando la activación de programas luminales y productores de leche y dificultando el acceso a los programas basales. Los análisis proteómicos y fosfoproteómicos apuntaron a cambios en varias enzimas que escriben o borran marcas epigenéticas, y las células externas mostraron niveles elevados de una marca repressive de histona vinculada al control de linaje. Cuando el equipo empleó fármacos que modulan estas marcas epigenéticas, pudieron alterar cuántas células híbridas se formaban y con qué frecuencia las lesiones tempranas contenían tales células mixtas.

De modelos de ratón a la enfermedad mamaria humana

Las consecuencias de esta identidad perturbada se extendieron más allá de las lesiones tempranas. Los ratones con Rank aumentado en células basales desarrollaron tumores mamarios espontáneos, la mayoría adenocarcinomas con rasgos tanto de cánceres basales como luminales. Incluso niveles normales de Rank en las células basales contribuyeron a la formación tumoral en un modelo químico de cáncer, mientras que eliminar Rank de las células basales retrasó o redujo el desarrollo tumoral. Los investigadores crearon entonces una firma génica de “Rank basal” basada en los genes alterados en las células basales de ratón y la probaron en conjuntos de datos humanos de carcinoma ductal in situ y cánceres de mama invasivos. Los tumores con puntuaciones más altas en esta firma fueron más propensos a recidivar y, en pacientes con cáncer de mama luminal, se asociaron con peor supervivencia.

Por qué esto importa para el riesgo de cáncer de mama

En conjunto, el estudio sugiere que cuando la señalización Rank es anormalmente intensa en células basales, difumina las fronteras entre tipos celulares, crea células híbridas inestables y predispone a la mama tanto a lesiones preinvasivas tempranas como a cánceres invasivos posteriores. Para un lector no especializado, esto significa que algunos cánceres de mama pueden iniciarse no solo porque las células proliferan demasiado, sino porque las señales que les dicen “quiénes son” fallan. Reconocer y medir esta confusión de identidad impulsada por Rank en lesiones tempranas podría ayudar a identificar qué casos tienen más probabilidad de progresar, y dirigir la vía de Rank o sus efectos epigenéticos podría ofrecer nuevas vías para prevenir o frenar ciertos cánceres de mama.

Cita: Redondo-Pedraza, J., Santamaría, P.G., Sanchez-Juan, A. et al. Rank signaling drives basal cell-lineage infidelity leading to mammary tumorigenesis. Nat Commun 17, 4163 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70020-2

Palabras clave: Señalización Rank, células basales de la mama, identidad celular, remodelado epigenético, carcinoma ductal in situ

Mira más en el sitio web del grupo de investigación: https://www.cnio.es/investigacion-e-innovacion/programas-cientificos/programa-de-biologia-de-tumores/grupo-de-transformacion-y-metastasis/