Una plataforma neurofisiológica optogenética a gran escala para mejorar la accesibilidad en experimentos conductuales con primates no humanos

Abrir una ventana al cerebro en funcionamiento

Comprender cómo la actividad cerebral da lugar al comportamiento es uno de los mayores retos de la neurociencia, especialmente en especies cuyos cerebros se parecen mucho al nuestro. Este artículo describe una nueva plataforma experimental que permite a los científicos iluminar el cerebro de monos para aumentar o disminuir la actividad de neuronas específicas, mientras escuchan simultáneamente la actividad resultante y observan los cambios en el comportamiento. Al hacer este conjunto de herramientas más estable y fácil de usar, el trabajo pretende acelerar la investigación sobre afecciones como el ictus, la depresión y otros trastornos cerebrales.

Un nuevo kit para controlar el cerebro con luz

Los investigadores se propusieron resolver un problema práctico: la optogenética —el uso de proteínas sensibles a la luz para controlar neuronas— ha transformado los estudios en roedores, pero ha sido mucho más difícil de desplegar en monos. Los cerebros más grandes requieren una mayor cobertura, los experimentos prolongados exigen hardware que pueda permanecer seguro durante años, y muchos laboratorios carecen de acceso a imágenes quirúrgicas especializadas. El equipo diseñó una plataforma modular que reúne cinco piezas clave: una cámara personalizada montada en el cráneo, una membrana artificial transparente que hace a la vez de matriz de sensores eléctricos, fuentes de luz flexibles capaces de cubrir grandes regiones cerebrales, un método más sencillo para distribuir proteínas sensibles a la luz en amplias áreas y un software para limpiar el ruido inducido por la luz en las grabaciones eléctricas.

Una ventana clara con puestos de escucha incorporados

En el corazón del sistema está una “duramadre artificial multimodal”, una tapa blanda y transparente que reemplaza parte de la cubierta natural del cerebro. Integrados en esta lámina transparente hay docenas de diminutos electrodos que reposan suavemente sobre la superficie cerebral, registrando la actividad eléctrica en una amplia zona. La tapa tiene la forma de un sombrero de copa poco profundo, con el ala deslizándose bajo el borde de la membrana natural extirpada para desalentar la regeneración que bloquearía la luz. Los cables de los electrodos se alojan en ranuras dentro de una cámara de titanio fijada al cráneo, donde pueden conectarse fácilmente al equipo de registro cuando se necesite, pero almacenarse de forma segura entre sesiones. En dos macacos rhesus, esta cámara y tapa permanecieron estables durante casi cuatro y cinco años, respectivamente.

Entregar luz y proteínas fotosensibles a escala

Para controlar las neuronas, el equipo primero necesitó distribuir una proteína fotosensible inhibidora, llamada Jaws, a lo largo de extensas zonas de la corteza parietal. En lugar de confiar en la difusión lenta desde inyecciones puntuales o en procedimientos técnicamente exigentes guiados por resonancia magnética, emplearon entrega mejorada por convección: una aguja diminuta con punta escalonada bombea suavemente solución viral al tejido bajo presión, permitiendo que se distribuya de forma homogénea por el cerebro circundante. Debido a que la superficie cerebral era visible a través de la apertura quirúrgica, los clínicos podían detectar y corregir de inmediato cualquier fuga. Semanas después, la tapa transparente les permitió imagenar la fluorescencia verde sobre la misma región, confirmando la expresión exitosa en decenas de milímetros cuadrados. En el lado de la estimulación, el grupo construyó matrices planas de LED en longitudes de onda roja y azul que se colocan sobre la tapa transparente, separadas por una cubierta de vidrio y una cámara de aire para limitar la calefacción. Los LED son impulsados por corrientes analógicas suaves para evitar interferencias eléctricas en las grabaciones, y pueden configurarse en espacio y tiempo para estimular parches distintos de corteza.

Escuchar a través de la luz y sondear el movimiento

Los destellos brillantes de luz generan sus propios artefactos eléctricos, que pueden enmascarar las señales sutiles de las neuronas. Para resolver esto, los investigadores primero registraron cómo se veía la estimulación en una simple solución salina y luego utilizaron esos patrones para restar los artefactos inducidos por la luz de las grabaciones cerebrales de los monos. Con esta corrección aplicada, mostraron que la luz roja sobre tejido que expresaba Jaws alteraba de forma fiable los ritmos cerebrales, tanto cuando los animales estaban en reposo como cuando realizaban una tarea de alcance. Sorprendentemente, aunque Jaws está diseñada para silenciar neuronas, las grabaciones de superficie a menudo mostraron un aumento de potencia en muchas frecuencias. Simulaciones y trabajos previos sugieren un mecanismo probable: una inhibición fuerte cerca de la superficie puede liberar a las células profundas de su freno habitual, resultando en un aumento de actividad en las capas que más contribuyen a las señales de superficie.

Entorpecer un alcance con un breve pulso de luz

Para probar si estos cambios neuronales afectan al comportamiento, los monos fueron entrenados para alcanzar desde un punto central hasta uno de cuatro objetivos en una pantalla usando la mano derecha. En la mitad de los ensayos, se aplicó un pulso de luz roja de 900 milisegundos sobre la corteza parietal posterior, una región conocida por ayudar a planificar y guiar los movimientos del brazo. La forma básica de las trayectorias de alcance se mantuvo similar, pero el tiempo para llegar al objetivo y la longitud del trayecto aumentaron, especialmente para movimientos hacia abajo y hacia la izquierda y de forma marcada en el mono con una expresión más intensa cerca de una hendidura parietal clave. Al mismo tiempo, la actividad cerebral de alta frecuencia sobre la región fotosensible aumentó más durante los ensayos estimulados que en regiones cercanas sin expresión, vinculando la perturbación optogenética tanto con cambios en los circuitos locales como con retrasos conductuales medibles.

Por qué esto importa para la investigación cerebral y la medicina

Este trabajo ofrece una “ventana” duradera y flexible al cerebro del mono que permite a los científicos controlar y observar amplias redes neuronales durante meses y años. Al evitar la necesidad de una resonancia magnética en tiempo real durante la cirugía, apoyarse en componentes comerciales disponibles y herramientas de laboratorio básicas, y compartir los diseños y el código de forma abierta, la plataforma reduce la barrera para que muchos grupos adopten estudios optogenéticos avanzados en primates no humanos. A la larga, estas herramientas pueden esclarecer cómo los circuitos cerebrales distribuidos sostienen el movimiento, la percepción y la recuperación tras una lesión, y podrían ayudar a perfeccionar terapias basadas en estimulación para trastornos neurológicos y psiquiátricos humanos.

Cita: Griggs, D.J., Stanis, N., Bloch, J. et al. A large-scale optogenetic neurophysiology platform for improving accessibility in non-human primate behavioral experiments. Nat Commun 17, 3128 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69448-3

Palabras clave: optogenética, primates no humanos, electrocorticografía, estimulación neural, comportamiento motor