Influencia de los fenotipos combinados CYP2C19 y CYP2D6 en reacciones adversas a fármacos en pacientes con trastorno depresivo mayor: un estudio de cohorte clínica

Por qué algunas personas reaccionan de forma diferente a los antidepresivos

A muchas personas con depresión mayor se les prescriben antidepresivos, pero un gran número sufre efectos secundarios como problemas para dormir, inquietud interior o sudoración. Este estudio examina una razón importante: nuestros cuerpos no procesan estos medicamentos de la misma manera. Al analizar dos sistemas clave de procesamiento de fármacos en el hígado, los investigadores se preguntan si ciertos perfiles genéticos hacen que los pacientes sean más propensos a experimentar efectos secundarios incómodos o graves durante el tratamiento con antidepresivos.

La maquinaria del cuerpo para procesar fármacos

Cuando ingieres una pastilla antidepresiva, no actúa sobre el cerebro de inmediato. Primero pasa por el hígado, donde una familia de enzimas —pequeñas máquinas moleculares— modifica químicamente el fármaco. Dos de las más importantes para los antidepresivos se llaman CYP2C19 y CYP2D6. Debido a diferencias genéticas naturales, algunas personas tienen actividad “normal” de estas enzimas, mientras que otras metabolizan los fármacos más despacio o más rápido. Además, otros medicamentos pueden cambiar temporalmente la actividad de estas enzimas hacia un modo más lento o más rápido, un fenómeno conocido como fenoconversión. Todo ello significa que la misma dosis estándar de un antidepresivo puede producir concentraciones muy diferentes del fármaco en distintas personas.

Un examen más detallado de pacientes hospitalizados

Los investigadores siguieron a 104 adultos hospitalizados por trastorno depresivo mayor en Fráncfort, Alemania. Se centraron en 35 pacientes que habían estado tomando durante al menos dos semanas antidepresivos metabolizados principalmente por CYP2C19 y CYP2D6, un periodo en el que los efectos secundarios tienden a estabilizarse. Los pacientes cumplimentaron un cuestionario detallado valorando si habían tenido efectos secundarios específicos —como somnolencia, inquietud interior o temblor—, su intensidad y la probabilidad de que atribuyeran esos efectos al medicamento. Al mismo tiempo, se utilizaron muestras de sangre para determinar las variantes genéticas de CYP2C19 y CYP2D6 de cada persona, y el equipo ajustó cuidadosamente esta información por la influencia de otros fármacos que pueden inhibir o aumentar la actividad de estas enzimas.

Cuando dos sistemas no están alineados

En lugar de analizar cada enzima por separado, el estudio examinó el “estado funcional” combinado de CYP2C19 y CYP2D6. Las personas con actividad típica en ambas enzimas se consideraron el grupo de referencia. El hallazgo notable fue que los pacientes cuyo estado enzimático combinado era de algún modo no normal —más lento o más rápido que la media en al menos uno de los dos sistemas— informaron muchos más efectos secundarios. De media, estos pacientes presentaron alrededor de seis reacciones adversas distintas, frente a menos de tres en quienes tenían actividad normal en ambas enzimas. Este patrón se mantuvo tanto si el efecto combinado ralentizaba como si aceleraba el metabolismo del fármaco, lo que sugiere que el desequilibrio en cualquier dirección puede alterar la relación delicada entre el fármaco original y sus productos de degradación.

Enfoque en un antidepresivo común

El equipo prestó especial atención a la venlafaxina, un antidepresivo de uso frecuente en el estudio. La venlafaxina se metaboliza principalmente por CYP2D6 pero también por CYP2C19, que puede desviar el fármaco hacia formas alternativas no terapéuticas. Entre los 12 pacientes tratados con venlafaxina, aquellos con al menos un perfil enzimático no normal tendieron a reportar más efectos secundarios, especialmente reducción de la salivación, inquietud interior y sudoración. Curiosamente, las variaciones en CYP2C19 parecieron estar más asociadas con los efectos secundarios que las variaciones en CYP2D6, a pesar de que las directrices actuales se centran sobre todo en CYP2D6 para la dosificación de venlafaxina. Esto sugiere que las recomendaciones de prescripción actuales podrían estar pasando por alto interacciones gen–gen importantes.

Qué significa esto para el tratamiento personalizado

En términos sencillos, el estudio sugiere que las personas cuyos dos principales sistemas de procesamiento de fármacos están desequilibrados —ya sea demasiado lentos, demasiado rápidos o desajustados— afrontan un mayor riesgo de efectos secundarios molestos por los antidepresivos. Para estos pacientes, optar por medicamentos que dependan menos de CYP2C19 y CYP2D6, o ajustar cuidadosamente la dosis en función de pruebas genéticas, podría reducir el daño. Aunque el estudio fue pequeño y por ahora no permite dictar reglas estrictas, refuerza el argumento de incluir información genética combinada sobre múltiples enzimas al elegir y dosificar antidepresivos. Con estudios de seguimiento más amplios, estos hallazgos podrían ayudar a que los médicos adapten el tratamiento para que más personas obtengan los beneficios de los antidepresivos con menos reacciones indeseadas.

Cita: Görnert, C., Scherf-Clavel, M., Weber, H. et al. Influence of combined CYP2C19 and CYP2D6 phenotypes on adverse drug reactions in patients with major depressive disorder: a clinical cohort study. Pharmacogenomics J 26, 13 (2026). https://doi.org/10.1038/s41397-026-00407-3

Palabras clave: farmacogenómica, antidepresivos, efectos secundarios de los fármacos, CYP2C19 CYP2D6, medicina personalizada