Transcriptómica integrativa y perfilado electrofisiológico de neuronas derivadas de hiPSC identifica nuevas vías farmacológicas en el síndrome de Koolen-de Vries

Por qué importa este estudio sobre un trastorno cerebral

El síndrome de Koolen-de Vries es una condición genética rara que provoca retraso del desarrollo, dificultades de aprendizaje y tono muscular bajo. Actualmente las familias no disponen de un tratamiento médico específico, solo cuidados de apoyo. Este estudio muestra cómo los científicos pueden cultivar células nerviosas de pacientes en el laboratorio, observar en qué se diferencia su actividad eléctrica respecto a las células típicas y usar esas diferencias para buscar fármacos que podrían restaurar una comunicación más normal entre las células cerebrales.

Cultivar células cerebrales de pacientes en una placa

Los investigadores comenzaron convirtiendo células de la piel de personas con síndrome de Koolen-de Vries y de voluntarios no afectados en células madre pluripotentes inducidas, que pueden ser dirigidas para convertirse en muchos tipos celulares. Luego indujeron a estas células a desarrollarse en neuronas excitatorias y las cultivaron en placas especiales con pequeños electrodos que registran señales eléctricas. A lo largo de varias semanas, estas redes creadas en laboratorio empezaron a disparar en estallidos coordinados, imitando la forma en que grupos de neuronas se comunican en el cerebro.

Detectar qué falla en las conversaciones entre células

Cuando el equipo comparó las redes derivadas de pacientes con las de los controles, hallaron que las neuronas de Koolen-de Vries disparaban con menor frecuencia en estallidos sincronizados y lo hacían en un patrón más irregular y con mayor jitter. Al mismo tiempo, estas neuronas formaban menos sinapsis, los puntos de contacto donde las células intercambian señales. Para entender por qué, los científicos desarrollaron un enfoque que llaman MEA-seq, en el que registran la actividad de la red y acto seguido miden qué genes están activados o reprimidos en esas mismas cultivos. Al emparejar las características eléctricas con los niveles de actividad génica, pudieron identificar moléculas que parecen condicionar la eficacia del disparo de la red.

Un canal de cloruro y fábricas de energía fatigadas

Un hallazgo destacable fue un gen llamado CLCN4, que codifica una proteína de canal de cloruro. Niveles más altos de este gen en las neuronas de pacientes se asociaron con estallidos más débiles, menos frecuentes y con pausas más largas entre ellos. Cuando los investigadores redujeron la expresión de CLCN4 en las células de pacientes, el timing y la intensidad de los estallidos de la red se aproximaron a los patrones de los controles y aumentó el número de sinapsis. El estudio también reveló un vínculo fuerte entre genes implicados en las mitocondrias, las fábricas de energía de la célula, y los patrones de disparo saludables. Experimentos posteriores mostraron que las neuronas de pacientes tenían una respiración mitocondrial peor y una menor capacidad para producir combustible celular, junto con una menor dependencia de la glucólisis, lo que sugiere un déficit energético general.

Cribado de fármacos existentes mediante firmas génicas

Con los patrones de actividad génica de las neuronas de pacientes en mano, el equipo consultó una gran base de datos pública que cataloga cómo miles de fármacos alteran la expresión génica en células humanas. Buscaron qué compuestos tienden a invertir la firma génica similar a la del síndrome de Koolen-de Vries, en especial los cambios relacionados con mitocondrias y redes. De este cribado computacional seleccionaron diez fármacos existentes o experimentales con efectos probables sobre el metabolismo energético o vías relacionadas y los probaron durante semanas en redes neuronales derivadas de pacientes para ver si la actividad eléctrica se volvía más regular y sincronizada.

Efectos prometedores de un antioxidante natural

Dos compuestos, fasudil y phloretin, destacaron por su capacidad de acercar la actividad anómala de la red a los niveles de los controles. La phloretina, un antioxidante de origen vegetal presente en manzanas, produjo los beneficios más consistentes en varias líneas celulares de pacientes. Aumentó la fracción de picos que ocurrían dentro de estallidos organizados, incrementó la tasa de estallidos en algunas líneas y redujo la variabilidad entre estallidos. Los análisis génicos mostraron que ambos fármacos potenciaron programas vinculados a las proyecciones neuronales, los largos procesos que albergan sinapsis, y que la phloretina además potenció vías relacionadas con el metabolismo energético. Paralelamente, la phloretina restauró la densidad de sinapsis casi a niveles de control y redujo marcadores de estrés oxidativo en las neuronas de pacientes.

Qué podría significar esto para futuros tratamientos

Este estudio aún no ofrece una terapia para las personas con síndrome de Koolen-de Vries, pero traza una ruta concreta a seguir. Al combinar registros eléctricos y lecturas génicas de neuronas derivadas de pacientes, los investigadores pudieron trazar cómo la falta de una copia del gen KANSL1 conduce a ritmos de red alterados mediante canales iónicos modificados, menos sinapsis y mitocondrias subóptimas. Usando los mismos datos, identificaron compuestos ya existentes, como la phloretina, que normalizan en parte estos problemas en el plato. A largo plazo, esta estrategia integrada puede acelerar el desarrollo y la evaluación de tratamientos dirigidos no solo para el síndrome de Koolen-de Vries, sino también para otras condiciones del neurodesarrollo en las que las redes de células cerebrales pierden sincronía.

Cita: Verboven, A.H.A., Puvogel, S., Latour, B.L. et al. Integrative transcriptomics and electrophysiological profiling of hiPSC-derived neurons identifies novel druggable pathways in Koolen-de Vries Syndrome. Mol Psychiatry 31, 3558–3575 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03482-x

Palabras clave: Síndrome de Koolen-de Vries, neuronas hiPSC, redes neuronales, disfunción mitocondrial, reposicionamiento de fármacos