التَّخَلُّقُ الحيوي لألكالويدات السينشونا

كيف ينمو علاج حمى مشهور داخل الأشجار

أشجار السينشونا، التي كانت تُحصد سابقًا بأكياس لمحاربة الملاريا، تصنع عائلة من المركبات التي غيّرت كلًّا من الطب والكيمياء. الكينين والكينيدين وأقاربهما تفعل أشياء تتراوح بين قتل طفيليات الملاريا إلى مساعدة الكيميائيين على بناء أدوية مركّبة. ومع ذلك، على الرغم من قرنين من الدراسة، لم يعرف العلماء تمامًا كيف تُركّب الشجرة هذه الجزيئات المعقّدة داخلها. تفتح هذه الورقة أخيرًا ذلك الصندوق الأسود، متتبعة خط التجميع الجزيئي الذي تستخدمه النباتات لبناء ألكالويدات السينشونا ومظهِرة كيف يمكننا إعادة توجيهه لصنع أدوية جديدة.

من لحاء الشجرة إلى جزيئات فاعلة

ألكالويدات السينشونا هي جزيئات غنية بالنيتروجين تمنح لحاء السينشونا طعمه المرّ وقوته العلاجية. أصبح الكينين دواءً أوليًّا ضدّ الملاريا، ولا تزال المركبات ذات الصلة تُستخدم للتحكّم في عدم انتظام ضربات القلب ولتوجيه تفاعلات كيميائية دقيقة في المختبر. تشترك كل هذه المركبات في إطار حلقتين مميز تُسمّى في الكيمياء هيكل الكينولين–كوينوكليدين. كشفت الأعمال السابقة عن الخطوات الأولى في بنائها: تجمع النبتة لبنة بناء مشتقّة من الحمض الأميني التريبتوفان مع أخرى من تربين صغير لصنع متوسّط مبكّر يُدعى ستريكتوسيدين، ثم تعيد تشكيله إلى هيكل أبسط يُسمّى كورينانثيل. لكن كيف حوّلت النبتة الكورينانثيل إلى الإطار المميّز لألكالويدات السينشونا ظل فصلًا مفقودًا هامًا.

اتباع فتات خبز غير مرئية داخل النبتة

لسد هذه الفجوة، أطعمت الباحثون أنسجة السينشونا بنُسخ مُثقلة قليلًا وموسومة نظائريًا من الوسائط المتوقعة ثم تتبّعوا مكان وجود هذه الوسوم باستخدام مطيافية الكتلة الحسّاسة. كشفت هذه التحقيقات الكيميائية عن ثلاث محطات لم تُؤكَّد سابقًا على الطريق نحو جزيئات شبيهة بالكينين. أولاً، تقلّل النبتة الكورينانثيل إلى كحول يُدعَى كورينانثيول. بعد ذلك، تُعلّق مؤقتًا "مقبضًا" صغيرًا مشتقًا من حمض الماليك، مكوِّنةً مالونيِل-كورينانثيول. يُستخدم هذا المقبض فيما بعد في خطوة تكوين حلقة غير عادية لإنتاج مركز نيتروجيني موجب الشحنة رباعي الأجزاء — مركب أمونيوم رباعي أطلق عليه المؤلفون اسم سينشونيوم. يُعاد تشكيل السينشونيوم بدوره إلى متوسّط طال انتظاره يُدعى سينشونامِنال، الذي يحمل النواة المميّزة الموجودة في كل ألكالويدات السينشونا.

كشف الإنزيمات المسؤولة عن الخطوات

لم يكن العثور على هذه الوسائط سوى نصف القصة؛ فقد رغب الفريق أيضًا في الحصول على التعليمات الجينية التي تشفّر كل خطوة. نَقَّبوا في مجموعات بيانات ضخمة لتعبير الجينات من أوراق وجذور السينشونا، بما في ذلك تسلسل RNA لنواة مفردة الذي يرسم أي الجينات تُشغَّل في أي أنواع الخلايا. من خلال الجمع بين هذا وعمليات مسح البروتينات والمقارنات مع نباتات ذات صلة، ضيّقوا آلاف الجينات المرشحة إلى مجموعة صغيرة تتتبّع وجود ألكالويدات السينشونا ارتباطًا وثيقًا. أظهرت الاختبارات الوظيفية بعد ذلك اللاعبين الأساسيين: إنزيم يضيف مجموعة مالونيل إلى الكورينانثيول، ورفيق غير متوقّع لم يعد ينقل تلك المجموعة بل يستخدمها بدلاً من ذلك لتحفيز إغلاق الحلقة، مُشكّلًا السينشونيوم. ثم تُؤكسد وتُختَزل البنية بواسطة إنزيمات إضافية بتسلسل منسق، محوّلة جزء الإندول من الجزيء إلى نظام حلقة الكينولين النهائي ومُقلِّلة كيتونًا نهائيًّا لإنتاج مركبات شبيهة بالكينين.

إعادة بناء المسار في نبات مختلف