间皮瘤的生长部位影响肿瘤微环境及临床前模型中免疫检查点治疗的反应

癌症生长的位置会改变其行为

间皮瘤是一种与石棉暴露相关的罕见癌症，通常发生在包裹肺或腹部的薄膜组织中。对于部分患者，医生现在使用称为检查点疗法的免疫药物，但尚不清楚胸腔肿瘤的研究结论能否直接用于腹腔肿瘤。这项小鼠研究显示，仅仅改变癌症在体内生长的位置，就能改变其与免疫系统的相互作用以及对现代免疫治疗的响应程度。

不同的位置，不同的肿瘤

为探究这一点，研究者将相同的间皮瘤细胞植入小鼠的三处位置：皮下、胸膜（胸腔内）和腹膜（腹腔内）。尽管肿瘤细胞相同，但形成的肿瘤表现并不一致。胸腔和腹腔的肿瘤会侵袭邻近器官，而皮下肿瘤则更局限。团队还观察到围绕肿瘤聚集的免疫细胞模式各异，提示局部环境在塑造疾病进展方面起着重要作用。

局部免疫“街区”塑造炎症反应

科学家随后使用RNA测序分析了整块肿瘤的基因表达，这可以揭示哪些生物通路被激活。皮下和胸膜生长的肿瘤显示出强烈的炎症信号，包括干扰素和其他通常与更好免疫治疗反应相关的免疫通路的激活。相较之下，腹膜肿瘤的炎症特征明显较弱，这些免疫通路的参与度较低，并更多偏向细胞增殖程序。这表明腹腔形成了一个更冷静、更具抑制性的免疫环境。

谁来参战

通过将计算分析与细胞学染色相结合，团队绘制了各个环境中出现的免疫细胞类型。胸膜肿瘤富含T细胞——可直接攻击癌细胞的关键战士，而皮下肿瘤则在边缘聚集了更多自然杀伤细胞和其他促炎细胞。腹膜肿瘤则以巨噬细胞和B细胞为主，T细胞和自然杀伤细胞相对较少。即便是巨噬细胞，其表面标志也显示出较低的激活状态。这些差异表明，腹腔肿瘤周围可能被不太准备好、甚至不太能发起有效抗癌反应的细胞所包围。

相同药物，不同结局

研究者进而探讨这些依赖位置的免疫环境如何影响免疫检查点疗法的效果，该疗法通过解除T细胞的天然制动发挥作用。在用两种检查点阻断抗体联合治疗时，大多数皮下肿瘤显著缩小或消失，无论药物如何给药。在早期研究中，同样的方法在胸膜肿瘤中也效果良好。与之形成鲜明对比的是，腹膜肿瘤很少完全消失。有些肿瘤暂时缩小并延长了生存，但未见完全治愈。即便将药物直接注入腹腔，结果也未改善，暗示限制疗效的是局部生物学特性而非药物可达性。

对患者意味着什么

总体而言，该研究表明相同的间皮瘤细胞在不同生长部位会表现出截然不同的行为，因为每个体腔提供了独特的免疫环境。生长在更具炎症特征的环境中（如胸膜或皮下）的肿瘤，更可能对现有免疫疗法有强烈反应。相反，腹膜肿瘤处于更冷静、更具抑制性的环境中，会削弱这些治疗的效果。对患者而言，这意味着胸膜（胸部）间皮瘤临床试验的结果不应自动外推到腹膜（腹部）间皮瘤。针对腹部疾病的未来治疗可能需要首先重新编程局部免疫细胞——尤其是巨噬细胞和B细胞——将一个“安静”的微环境转变为能让检查点药物更有效发挥作用的状态。

引用: Orozco Morales, M.L., Lansley, S.M., Chin, W.L. et al. Mesothelioma location influences the tumour microenvironment and immune checkpoint therapy response in preclinical models. Sci Rep 16, 10473 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41431-4

关键词: 间皮瘤, 肿瘤微环境, 免疫疗法, 免疫检查点阻断, 腹膜癌