可诱导Tensin1缺失转基因小鼠模型的建立与表征

为何在小鼠中开关基因很重要

我们的身体依赖无数蛋白质来帮助细胞黏附于周围环境、感知物理力并对损伤作出反应。其中一种称为Tensin1的蛋白与肾脏疾病、肺部问题和癌症有关，但科学家长期缺乏一种在不干扰发育的情况下精确研究其在成年组织中作用的方法。本文描述了一种新型实验小鼠，在该小鼠中Tensin1可以按需被关闭，使研究者能够观察当这一关键结构蛋白消失时成年器官和免疫细胞如何反应。

用于黏附蛋白的可控开关

Tensin1位于细胞与周围支撑网格连接的部位，将细胞内部的纤维与外部分子相连。为了更安全地研究其作用，研究者对小鼠进行了基因工程设计，使Tensin1基因的一个关键片段两侧被特殊的DNA位点包围，这些位点在另一种由药物他莫昔芬激活的蛋白存在时可以被切除。通过将这些组分交配在一起，他们创建了这样的小鼠：在成年期短期给药他莫昔芬即可干净地去除Tensin1，而不影响其他密切相关的蛋白。对肺组织的检测显示处理后Tensin1基因活性约下降95%，且Tensin1蛋白显著丧失，证实该遗传开关按预期工作。

外表健康掩盖内部细微变化

人们可能会预期，去除与严重肾病相关的结构蛋白会很快使动物生病。但令人意外的是，这些可诱导的Tensin1缺失小鼠在外观上保持健康。在他莫昔芬处理前，它们繁殖正常，窝产仔数与常用实验品系相近。在成年期关闭Tensin1后，与处理组对照相比，动物维持了正常体重。对心、肝、脾、肺和肾等主要器官在一年内的详细检查仅发现轻微、散在的变化，这些变化在正常和Tensin1缺失小鼠中均有出现。许多发现，包括腹部局部炎症和子宫内膜增厚，与已知的他莫昔芬副作用一致，而非Tensin1丧失所致。血液检测也未显示可归因于基因敲除的明显细胞计数或肝肾功能标志物差异。

来自肺部免疫细胞的意外信号

尽管小鼠外观良好，研究者怀疑在分子水平可能发生更微妙的变化，特别是在Tensin1已知影响成瘢细胞的肺部。他们测量了整个肺的基因表达，发现有171个基因在Tensin1丧失后上调或下调。通路分析显示，这些基因中的许多与肺的结构支撑无关，而与免疫系统相关。参与感染反应、免疫细胞发育以及免疫细胞间通讯的基因组群受到强烈影响。一个主要的、以下调为主的基因簇与髓系细胞相关——诸如单核细胞和巨噬细胞这类在组织中巡逻并吞噬碎屑或微生物的免疫细胞。相对地，一个较小的上调基因簇呈现B细胞的特征——即产生抗体的免疫细胞。

Tensin1如何塑造免疫细胞行为

为深入探究这些基因特征的含义，团队转而使用一种模拟单核细胞和巨噬细胞的人源细胞系。当他们用小RNA分子沉默这些细胞中的Tensin1时，细胞变得更小，并在纤维连接蛋白（一个主要的支撑蛋白）涂层表面上铺展更少。实时成像显示，缺失Tensin1的细胞移动距离更短，提示迁移受损。在一次吞噬试验中（要求细胞吞噬发光颗粒），缺失Tensin1的细胞吞噬的颗粒比对照细胞少。综合这些结果表明，Tensin1帮助髓系细胞维持形态、在组织表面有效移动并执行清理功能。在活体小鼠中，Tensin1敲除后短期从气道冲洗得到的细胞液显示出向更多淋巴细胞的倾向，这与肺组织中观察到的B细胞相关基因变化一致。

这对未来疾病研究的意义

简而言之，本研究显示在成年小鼠中去除Tensin1并不会显著损害重要器官，但会悄然重塑肺部的免疫活动，削弱清理碎屑的巡逻细胞的特征，同时增强与抗体相关细胞的特征。这个新小鼠模型像一个调光开关，能够在选定时间和选定细胞类型中关闭Tensin1，而不会有基因自出生缺失时出现的发育性混淆效应。该工具将使研究者能够探究Tensin1如何影响对肺损伤、感染和瘢痕形成的反应，并可能最终阐明为何Tensin1的遗传改变与人类肺病和癌症相关。

引用: Bernau, K., Holbert, K., McDermott, I.S. et al. Development and characterization of an inducible Tensin1 deficient transgenic murine model. Sci Rep 16, 8639 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41319-3

关键词: Tensin1, 转基因小鼠模型, 肺部免疫, 巨噬细胞功能, 条件性基因敲除