基于免疫信息学设计的针对人类偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和甲型流感病毒共感染的广谱多表位疫苗

为何保护肺部免受常见冬季病毒侵害至关重要

每到冬季，常见的呼吸道病毒会使数百万—尤其是婴幼儿、老年人和免疫力低下者—入院。人类偏肺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感常在同一时期流行，有时还会在同一宿主中共同感染。此类共同感染可使病情更为严重，但现有疫苗通常针对单一病毒。本文研究了一种基于计算机设计的新型疫苗，旨在通过一针保护对抗这三种主要呼吸道威胁。

三种不同的病毒，共同的难题

RSV、偏肺病毒和甲型流感都侵袭呼吸道，但它们在表面采用不同的策略。RSV 与偏肺病毒依赖一种“融合”蛋白进入细胞，而甲型流感则使用一种称为神经氨酸苷酶的酶，帮助新产生的病毒颗粒逃逸并传播。现有疫苗往往集中于单一病毒和这些蛋白中高度可变的区域，这限制了其广谱保护能力。作者认为，如果能找到这些病毒蛋白中既对病毒重要又在多株间保持相似的小片段，就可能构建出一种对三种病毒多种株均有效的单一疫苗。

为新疫苗构建数字蓝图

研究团队没有从实验台开始，而是首先转向强大的计算工具——这一策略被称为免疫信息学。他们下载了三种病毒多个株的蛋白序列，使用专门软件扫描可能被免疫系统识别的短片段或“表位”。团队挑选了可激活杀伤性 T 细胞（破坏受感染细胞）、辅助性 T 细胞（组织免疫反应）和 B 细胞（产生抗体）的表位。重要的是，他们只选取在多株间保守且预测为无毒、不太可能诱发过敏的片段。随后，这些片段在数字上被拼接成一条链，并用短的柔性连接肽保持各表位的可及性。

强化传递给免疫系统的信号

为确保拼接链不会被机体忽视，研究者加入了一个内置的“报警”分子：一种名为β-防御素-2的人源抗菌肽，已知能激发早期免疫防御。通过蛋白结构建模，他们预测了该442氨基酸构建体在三维中的折叠，并检查了其稳定性与可溶性。计算对接实验表明该疫苗可与 Toll 样受体4（TLR4）紧密结合，TLR4 是免疫细胞上的关键感受器，有助于启动炎症与下游的适应性反应。对疫苗–受体复合物进行100纳秒的分子动力学模拟显示，二者形成稳定的结合，疫苗部分仅有适度弯曲——这一行为与良好折叠的蛋白一致。

在虚拟机体中测试免疫反应

由于在动物或人体中创建并测试新疫苗既耗时又昂贵，团队还使用了虚拟免疫系统来预测该构建体在体内的表现。在这些模拟中，三剂疫苗按数周间隔接种后产生了强烈且不断上升的抗体水平，同时关键信号分子如γ-干扰素和白介素-2显著增加，这些分子与清除病毒感染和形成持久免疫记忆有关。模型预测了稳健的辅助性与杀伤性 T 细胞群体，并形成了能在日后快速应答病毒的记忆细胞。另一项分析表明，所选表位对世界许多地区常见的免疫基因变体都是可见的，暗示具有较广的群体覆盖率。

从计算设计走向未来的现实保护

最后，研究者评估了该疫苗蓝图在常用细菌表达系统中的可生产性。他们通过将基因序列按大肠杆菌偏好的密码子重写，获得了表明该构建体在该宿主中应该能高效表达的指标——至少在理论上。总体而言，本研究得出结论：该多表位疫苗在模拟中稳定，可能被免疫系统双臂识别，并有望对多种 RSV、偏肺病毒和甲型流感株产生广谱效力。尽管这些结论基于计算模型，必须在实验室和动物研究中得到验证，但它为开发一种可在单针中帮助保护弱势人群免受这三种常见且有时致命的呼吸道病毒侵害的广谱疫苗描绘了有希望的路线。

引用: Li, L., Chen, Y., Wu, S. et al. Immunoinformatics based designing of a broad-spectrum multi-epitope vaccine against co-infection of human metapneumovirus, respiratory syncytial virus, and influenza A virus. Sci Rep 16, 10244 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40812-z

关键词: 呼吸道病毒, 多表位疫苗, RSV 与流感, 免疫信息学, 广谱免疫