西他列汀通过调节PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2信号通路对紫杉醇诱导的睾丸功能障碍具有潜在生殖腺保护作用

这项研究对癌症患者的重要性

化疗能挽救生命，但也可能悄然损害生育能力，男性尤其如此。广泛使用的一种抗癌药物紫杉醇已知会损伤睾丸并降低精子质量。本研究在大鼠中提出了一个具有明确人类相关性的实际问题：一种已获批准的降糖药西他列汀，能否被重新定位用于保护男性生殖系统免受紫杉醇副作用的影响，而不干扰其抗癌作用？

一种常用的癌症药物及其隐性代价

紫杉醇是治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌及其他实体肿瘤的主要药物。它通过冻结快速分裂的癌细胞的分裂机制起效。不幸的是，健康器官中分裂的细胞也同样易受伤害。在雄性大鼠中，紫杉醇处理导致了典型的睾丸损伤迹象：精子计数、运动能力和存活率均显著下降，而畸形精子增加。在显微镜下，研究者观察到生精小管（精子生成部位）受损和分泌激素的莱迪希细胞受伤，组织层变薄。血液检测证实睾酮及生成它所需的关键酶17β-羟基类固醇脱氢酶显著降低。

一种意外的保护性降糖药

西他列汀广泛用于2型糖尿病患者的血糖控制。既往研究提示，除代谢效应外，西他列汀还能减轻肝、肾、脑等器官的氧化应激、炎症和细胞死亡。基于此，研究者将雄性大鼠分为四组：未处理的对照组、仅接受紫杉醇组，以及两组在为期两周内同时给予紫杉醇与低剂量或高剂量西他列汀的动物。随后他们比较了精子质量、激素水平、组织结构以及睾丸内感知应激并触发炎症与细胞自杀的一系列分子“警报系统”。

西他列汀如何平息细胞应激与炎症

紫杉醇使睾丸进入氧化和内源性应激状态：损伤性副产物（以丙二醛计）升高，而天然防御如还原型谷胱甘肽与酶类抗氧化物（如过氧化氢酶）降低。细胞内部的蛋白折叠工厂——内质网，激活了一条名为PERK–CHOP的危险通路，这表明持续应激正在将细胞推向死亡。同时，一个促炎蛋白复合体（NLRP3）高度活跃，推动白细胞介素‑1β等炎性介质上升并激活包括细胞色素c和半胱天冬酶‑3在内的细胞死亡级联反应。西他列汀在很大程度上逆转了这些变化。两种剂量均减少了氧化损伤并恢复了抗氧化防御，显著降低了PERK–CHOP应激通路的激活并抑制了由NLRP3驱动的炎症与凋亡。一种名为Sestrin2的保护性蛋白（有助于清除活性分子并与更健康的精子相关）在基因和蛋白水平上均被西他列汀上调。

更好的精子、更健康的组织、更强的激素水平

这些生化改善转化为可见的功能性收益。在接受西他列汀的紫杉醇处理大鼠中，精子计数更高、运动性更好、畸形精子更少；高剂量西他列汀组的指标最接近正常水平。睾酮和17β‑羟基类固醇脱氢酶回升，提示莱迪希细胞的类固醇激素生成正在恢复。在光学显微和电子显微镜下，西他列汀处理的睾丸显示出生精小管排列更有序、莱迪希细胞更多、细胞层更厚更健康且结构畸变更少。总体而言，该药有助于维持进行性精子生成所需的组织结构和功能。

对接受化疗的男性可能意味着什么

该动物研究表明，西他列汀可以通过平息一系列有害信号——氧化应激、内质网蛋白折叠应激、炎症和程序性细胞死亡——显著减轻紫杉醇对睾丸的损害，这主要通过提升Sestrin2并下调PERK/CHOP/NLRP3轴实现。由于西他列汀已在临床上用于糖尿病患者，它成为一个现实可行的候选药物，可在接受紫杉醇治疗的男性（尤其是同时患有糖尿病者）中作为保护生育力的附加干预进行测试。作者强调仍需开展人体研究，但他们的发现提出了一个令人鼓舞的可能性：一种常见的药片或许未来能帮助癌症患者不仅保住生命，也保留作为父亲的机会。

引用: El-Beheiry, K.M., El-Shitany, N.A., El-Sayad, M.ES. et al. Potential gonadal-beneficial effect of sitagliptin against paclitaxel-induced testicular dysfunction via mediating PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2 signaling pathway. Sci Rep 16, 9090 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40511-9

关键词: 紫杉醇, 西他列汀, 男性生育力, 氧化应激, 睾丸毒性