针对使用 ACE2 的沙氏病毒属三类抗原簇的模块化三合一粘膜疫苗

这对日常生活为何重要

新冠疫情显示出一种新冠状病毒能够多快在全球范围内传播并扰乱日常生活。科学家们也知道，许多相关病毒仍在蝙蝠和其他动物中循环，其中任何一种都可能引发下一次爆发。本研究描述了一种无需注射的鼻喷疫苗，旨在同时保护人们免受这一广泛冠状病毒近亲群体的侵袭，目标是降低未来大流行的可能性和严重程度。

隐藏的威胁病毒家族

引起 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 属于一个更大的家族，称为沙氏病毒属。该家族的许多成员，尤其是那些能够利用人类 ACE2 蛋白进入细胞的病毒，在蝙蝠和其他动物中广泛存在。既有的感染或现有疫苗产生的免疫对这些远缘亲缘的中和效果常常不佳，留下防护空白。作者首先绘制了这些病毒关键表面片段——与 ACE2 结合的区域——如何彼此不同。他们发现，使用 ACE2 的沙氏病毒属可分为三大簇，每簇代表受体结合区的一种不同“风格”。

构建三合一鼻喷剂

研究团队没有试图发明一种适用于所有冠状病毒的单一通用疫苗，而是采用模块化策略。他们从三类簇中各选取一个代表病毒：SARS-CoV-2 的 Omicron BA.1 变体以及两种类 SARS 蝙蝠病毒 WIV1 和 RsSHC014。然后他们将三者相应的结合区缝合到单一蛋白支架上，创造出一种名为 3Rs-NC 的组合免疫原。计算机建模和抗体检测显示，这三段各自保持了原有的三维构象，这是免疫系统将其识别为真实病毒成分的一个重要信号。

在鼻、肺和血液中发挥强有力的保护

研究人员在小鼠中测试了他们的新构建体，并将其与将相同三种成分分开混合给药以及先前仅针对 SARS-CoV-2 变体的三联设计进行比较。当用标准的铝佐剂肌肉注射时，该三合一蛋白诱导出比任一对照更高且更广谱的中和抗体，覆盖所有三种测试病毒。最显著的效果出现在将 3Rs-NC 与 KFD（一种来源于鞭毛蛋白的安全粘膜免疫增强物）一起滴入鼻腔时。这种鼻内给药组合在血液和粘膜部位产生了协调的免疫反应：血清中保护性抗体水平很高，同时唾液、鼻腔和女性生殖道也出现了抗体应答。

持久防护与性别差异

为了检验这些免疫反应是否能转化为现实世界的保护，团队用能够表达人体 ACE2 的专门转基因小鼠进行活病毒挑战。接受鼻喷疫苗的小鼠在暴露于 Omicron BA.1 或 WIV1 后，肺和鼻组织中的病毒水平显著降低，而肌肉注射的动物主要在肺部获得了保护。在另一项使用致死剂量 RsSHC014 的独立实验中，无论哪种接种途径，接种组与未接种对照组相比都显著提高了存活率，且雌性小鼠的保护尤为强劲。值得注意的是，接受鼻喷的动物其抗体水平至少保持高水平长达一年，并且在最后一次接种后很久仍对 Omicron 在上呼吸道和下呼吸道均保持防护。

未来的意义

对于非专业读者，核心信息是研究人员开发出了一种单一、无需注射的鼻腔疫苗，能同时长期保护实验动物免受三种不同高风险 SARS 类冠状病毒簇的感染。与其追求一劳永逸的万能疫苗，他们的工作更支持构建一系列模块化疫苗——每种针对一组相关病毒。在面临新冠状病毒威胁时，公共卫生官员可以迅速从这套候选产品中选择最合适的一款并部署为保护性鼻喷剂，从而赢得关键时间并限制未来疫情的影响。

引用: Liu, L., Lin, H., Li, M. et al. A modular three in one mucosal vaccine against three antigenic clusters of ACE2 using sarbecoviruses. npj Vaccines 11, 76 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01403-1

关键词: 粘膜疫苗, 沙氏病毒属, 鼻内免疫, 广泛中和抗体, 使用 ACE2 的冠状病毒