针对广泛H5N1流感病毒的NA靶向抗体表现出强效活性

这对日常生活为何重要

禽流感的新闻听起来似乎遥远——家禽场或世界另一端的野禽爆发。但H5N1禽流感株在人类感染后致死率超过一半，且一个最近扩散的谱系如今在家禽、海洋哺乳动物，甚至牛群中广泛传播。本研究探讨了一种实验室制备的抗体，称为FNI9，它可结合病毒的关键蛋白并有力阻断多种H5N1病毒。这项工作指向一种新的应急防护策略，如果这种危险病毒开始在人与人之间容易传播，可用于保护高风险人群。

日益严重的禽流感威胁

自20世纪90年代末以来，一类源自中国广东鹅只疫情的H5N1病毒家族逐步在全球扩散。这些病毒摧毁了家禽产业，威胁低收入国家的粮食安全，并多次跨入人类，导致严重疾病和高致死率。一个较新的分支，称为2.3.4.4b，已成为泛动物界流行——在大陆范围内在鸟类中扎根，并越来越多地在狐狸、海豚、貂和奶牛等哺乳动物中被发现。一些动物病毒携带有助于病毒在人体细胞中更好复制的突变，引发担忧：今天的暴发与未来有人类大流行之间可能只隔几步进化变化。

现有药物和疫苗的局限

现代医学并非对流感束手无策，但其工具存在盲点。一线药物奥司他韦针对病毒的神经氨酸酶蛋白，若及早使用可减轻病情，然而在H5N1感染中已出现耐药病毒。实验性的“通用”流感疫苗研制多年，但只有少数进入动物试验以外的阶段，且即便是获批的H5疫苗也可能随着病毒进化而错配。疫苗在老年人和免疫功能低下者中也可能产生较弱或短暂的免疫反应，而这些人通常风险最大。在快速蔓延的暴发中，医疗团队需要既广泛覆盖多种病毒变体又能立即产生保护的对策。

一种广谱作用的抗H5N1抗体

研究人员将注意力放在FNI9上，这是一种识别神经氨酸酶的单克隆抗体，神经氨酸酶帮助新形成的流感颗粒从被感染细胞中脱离。利用一种模拟自然条件的敏感实验室检测，他们将FNI9对神经氨酸酶的阻断能力与两种获批药物奥司他韦和帕拉米韦进行了比较。在包括近三十年间采自多个H5N1谱系的、携带不同神经氨酸酶的病毒“假颗粒”面板中——包括来自鸟类、牛群和近期人类病例的广泛流行的2.3.4.4b变体——FNI9持续表现出与这些药物相当或更优的抑制效果。重要的是，它对携带已知奥司他韦耐药突变的神经氨酸酶版本仍保持高效，提示在常规抗病毒药失效时它仍可能发挥作用。

动物保护效果及作用机制

为检验这种体外活性能否转化为真实世界的保护，团队在暴露小鼠于致死剂量H5N1病毒前一天给予单次FNI9剂量。在经修饰、毒性较低的H5N1株上，即便低剂量FNI9也完全阻止了死亡并显著减少体重下降，表明病情较轻。用来自2.3.4.4b谱系的完全毒性H5N1病毒挑战时，FNI9同样根据剂量和挑战强度保护了多数或全部动物，并减少了呼吸系统和神经系统受累的迹象。在较高的抗体剂量下，小鼠在致死病毒挑战中存活，而未经处理的动物全部死亡。这些结果表明，在该动物模型中，单次预防性输注FNI9可提供强有力的短期保护。

隐藏的病毒薄弱点与低逃逸潜力

随后研究者探究为何FNI9能对如此多的H5N1变体起效，以及病毒是否容易进化出逃逸。利用冷冻电镜，他们以近原子分辨率观察了FNI9与早期H5N1株的神经氨酸酶结合的构象。该抗体将一段环状结构插入酶的活性槽，与七个对神经氨酸酶功能至关重要的氨基酸残基形成密集接触网络。计算机模拟和全球序列分析显示，自1997年以来从鸟类、人类和其他哺乳动物中采集的数万份H5N1样本中，这七个位点几乎未发生变化。当团队使用机器学习模型评估这些关键位点上所有可能的突变时，大多数改变要么对病毒有害，要么不太可能传播。仅有一种预测的逃逸突变显示出哪怕是适度的扩散机会——而且它需要多个遗传步骤才能出现。

这在未来暴发中可能意味着什么

综上所述，研究表明FNI9靶向了H5N1神经氨酸酶上的一个深度保守的“阿喀琉斯之踵”，将广谱覆盖与高效能和低病毒逃逸概率结合在一起。尽管仍需大量工作——在更大动物和最终在人类中测试安全性和剂量——此类抗体可作为“现成”应急物资储备。在一种危险的H5N1毒株开始在人群中传播的情形下，类似FNI9的抗体可能用于保护一线医护人员、农场工作人员和脆弱患者，争取在疫苗更新并部署期间获得关键时间。

引用: Moriyama, S., di Iulio, J., Zatta, F. et al. Potent efficacy of an NA-targeting antibody against a broad spectrum of H5N1 influenza viruses. Nat Commun 17, 3351 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70036-8

关键词: H5N1 禽流感, 单克隆抗体 FNI9, 神经氨酸酶抑制, 大流行准备, 广谱抗病毒药物