TWIST1 驱动内皮细胞向间质细胞转变，以稳定动脉粥样斑块

这项研究为何对心脏健康重要

动脉粥样硬化——动脉内脂肪斑块的堆积——是许多心肌梗死和中风的根本原因。这类事件常在斑块突然破裂时发生。因此，医生关心的不仅是斑块有多大，还包括它是稳定还是脆弱。本研究探讨了一种意想不到的方式：血管内壁的细胞如何改变身份，并且这些改变有时并非使斑块更危险，反而有助于增强其抗破裂能力。

血管内皮细胞如何改变身份

动脉内壁由一层薄薄的内皮细胞覆盖，通常形成血液与血管壁之间的光滑保护屏障。在应激条件下——例如血流紊乱、回旋流和炎症——这些细胞可以通过一种称为内皮向间质转变（EndMT）的过程转为更具迁移性和“建造者”特征的状态。在这种状态下，它们会进入增大的斑块，产生诸如胶原等结构蛋白，并开始类似于成瘢痕的细胞。早期研究认为这种转变会通过增加斑块体积和炎症加剧动脉粥样硬化。新研究提出了更细致的问题：某些形式的这种转变是否实际上能使斑块更坚固、不易破裂？

名为 TWIST1 的关键开关

研究者聚焦于 TWIST1，这是一个在多种疾病中控制 EndMT 的分子开关。研究团队使用易患高胆固醇和斑块形成的小鼠，构建出可以在斑块已形成后专门在内皮细胞中关闭 TWIST1 的动物模型。单细胞 RNA 测序——一种能读取单个细胞中数千基因活性的技术——显示 TWIST1 在高级斑块内驱动了若干不同亚群的转变内皮细胞。这些细胞簇中有些仅表现出部分身份改变，而另一些则更彻底地偏离原有内皮状态，强调 EndMT 不是非此即彼的事件，而是一个谱系。

从细胞迁移与增殖到更坚固的斑块帽

当在雄性小鼠的内皮细胞中删除 TWIST1 时，斑块变小了，但也出现更多令人担忧的特征：胶原减少、类平滑肌细胞减少、免疫细胞增多、坏死核心变大以及动脉弹性层更多断裂。这些共同构成了脆弱、易破裂斑块的经典特征。相反，当存在 TWIST1 时，转变的内皮细胞有助于在斑块软核上形成更厚、富含胶原的纤维帽。在培养的人类动脉细胞中的研究解释了其机制。在紊乱流动下，TWIST1 通过激活下游伙伴增强了两种关键行为——细胞迁移和细胞分裂。通过蛋白 PELP1，它促进细胞迁入斑块；通过 AEBP1–COL4A1 通路，它帮助细胞增殖并沉积Ⅳ型胶原，这是血管壁的重要结构成分。

雄性与雌性差异及其与人类疾病的关联

有趣的是，同样在内皮细胞中关闭 TWIST1 对雌性小鼠的斑块大小、EndMT 或稳定性特征影响甚微。这种性别特异性模式符合更广泛的临床观察：女性更常表现为弥散性、相对稳定的斑块病变，而男性更易出现局灶性、易损斑块。在人类颈动脉样本中，来自无近期症状患者的斑块中血管内皮的 TWIST1 水平更高，而且较高的表达与未来心血管事件风险较低相关。这些人类数据呼应了小鼠结果，提示内皮细胞中的 TWIST1 活性可能标志着更稳定的斑块状态。

对未来治疗的意义

总体而言，这项研究重新塑造了我们对血管内皮细胞身份变化的看法。TWIST1 驱动的 EndMT 形式并非纯粹有害，反而似乎有助于构建和维持更坚韧的纤维帽，将斑块的软核与血流隔离，降低破裂的可能性——至少在雄性动物中是如此。通过绘制 TWIST1–PELP1 和 TWIST1–AEBP1–COL4A1 通路，该工作提出了新的分子靶点，未来或可用来稳定易损斑块。任何将来的治疗都需要考虑性别差异和斑块内复杂的细胞状态谱系，但这项研究为从内向外加强血管壁提供了有希望的蓝图。

引用: Tardajos Ayllon, B., Diagbouga, M., Das, A. et al. TWIST1 drives endothelial-to-mesenchymal-transition to stabilize atherosclerotic plaques. Nat Commun 17, 2905 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69808-z

关键词: 动脉粥样硬化, 斑块稳定性, 内皮细胞, TWIST1, EndMT