补体5a受体2通过促进由PSS‑MFN2相互作用介导的线粒体相关内质网膜形成来减轻糖尿病肾病

这项肾脏研究为何重要

糖尿病肾病是糖尿病患者最终需要透析或移植的常见原因之一，现有治疗主要是延缓而非阻止损伤。本研究揭示了肾细胞内一种意想不到的天然防御机制，帮助它们应对糖尿病中高糖与脂肪毒性并存的环境。通过阐明一个鲜为人知的免疫受体C5aR2如何保护肾细胞的能量工厂和脂质处理，这项工作指向一种新型药物策略，可能在不完全抑制免疫系统的情况下保护肾脏。

糖尿病肾脏中的意外守护者

研究者将注意力集中在糖尿病肾病上，该病中肾脏的微小结构在长期暴露于高血糖和代谢紊乱下逐渐瘢痕化并失去功能。他们检查了患者的肾活检，发现一种名为C5aR2的受体在肾小球间质中显著上调，尤其在负责重吸收营养物质的近曲小管细胞中更为明显。C5aR2水平越高与病情越严重、向肾功能衰竭进展的风险越大相关，提示该受体在损伤累积时变得更为活跃。有趣的是，早期研究多将C5aR2视为一种“诱饵”型免疫受体；本文显示它在细胞代谢中也扮演重要角色。

当守护者缺失时，损伤加速

为检验C5aR2是助力还是阻力，团队使用了缺失C5ar2基因的糖尿病小鼠。与仍携带该受体的糖尿病小鼠相比，这些敲除动物出现更严重的蛋白尿、更多的肾间质瘢痕和炎症，以及显微镜下更明显的结构损伤。它们的肾小管细胞充满脂滴，表现出明显的内质网应激迹象，并伴有肿胀、功能受损的线粒体。类似的问题在体外培养的肾细胞中通过沉默C5aR2也能观察到，包括耗氧量下降——这直接反映线粒体功能减弱。这些结果共同表明C5aR2通常帮助近曲小管细胞抵抗糖尿病引起的代谢压力。

微小接触位点和关键脂质如何维持细胞健康

进一步挖掘时，科学家们分析了肾脏中的脂质谱，发现缺失C5aR2的小鼠在磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）含量上有明显下降，而中性储存脂肪增加。磷脂酰丝氨酸是细胞膜的重要成分，主要在内质网与线粒体接触的特化连接处合成，这些连接被称为线粒体相关膜（mitochondria‑associated membranes）。在这些接触点，酶PSS1和PSS2合成磷脂酰丝氨酸，而缀合蛋白MFN2则有助于将其传递至线粒体。在糖尿病小鼠中，这些接触区本已缩短；去除C5aR2使其进一步缩小，并且接触区内PSS1、PSS2和MFN2的含量下降。在细胞水平上，C5aR2的活性被证明能够增强转录因子c‑FOS，从而上调PSS酶的产生。团队进一步显示PSS蛋白能与MFN2发生物理结合，形成一个支持接触形成和脂质转运的功能性桥梁。

恢复缺失环节以拯救受压细胞

为证明这一分子桥确实重要，作者仅在糖尿病小鼠的肾小管细胞中人为提高了PSS2水平。尽管糖尿病仍在，受试动物的尿蛋白减少，瘢痕减轻，脂滴减少，线粒体形态与功能改善，线粒体与内质网之间的接触区延长。位于这些连接处的磷脂酰丝氨酸水平也恢复了。在细胞实验中，提升PSS2在C5aR2被抑制的情况下仍能恢复能量产生并减少脂质积累，证实PSS2位于这一保护通路的关键节点。

一种调整而非阻断补体的新药策略

由于完全阻断补体信号可能损害机体防御，研究者探索了一种更具选择性的策略：用一种设计的小肽P59激活C5aR2。在糖尿病db/db小鼠中，皮下注射P59 10周可降低体重和血三酰甘油、减少尿蛋白丢失，并显著改善肾小管间质损伤。经治疗小鼠的肾脏显示脂滴更少、内质网应激降低、线粒体更健康，以及富含PSS1、PSS2、MFN2和磷脂酰丝氨酸的更强的线粒体相关膜。单细胞RNA测序显示P59特异性地在受损的近曲小管细胞中恢复了Pss2的表达。在体外培养的肾细胞中，当C5aR2或PSS酶被敲低时P59的益处消失，说明其保护作用是通过新绘制的C5aR2–c‑FOS–PSS–MFN2轴传递的。

对糖尿病患者意味着什么

通俗来说，这项研究表明，面对糖尿病应激的肾脏会尝试启动C5aR2以维持能量系统和脂质处理。当该受体缺失或不堪重负时，细胞各隔室之间的微小接触点瓦解，关键膜成分短缺，脂质与应激信号堆积，推动瘢痕形成。通过用靶向药物温和激活C5aR2，或许可以重建这些接触桥梁，恢复更健康的脂质平衡，从而在不广泛抑制免疫系统的情况下保护肾功能。尽管在这类疗法进入临床前仍需大量工作，这些发现为减缓或预防糖尿病患者肾功能衰竭开辟了有前景的新途径。

引用: Zhao, Yy., Wang, Yh., Li, Zh. et al. Complement 5a receptor 2 attenuates diabetic kidney disease by promoting mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane formation mediated by PSS-MFN2 interaction. Cell Discov 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41421-026-00873-w

关键词: 糖尿病肾病, 线粒体相关膜, 脂质代谢, 补体受体 C5aR2, 近曲小管细胞