PTCH1 C 端结构域部分截短在癌症中通过非经典激活 GLI–PI3K 回路促进肿瘤发生

为何微小的蛋白改变在结直肠癌中至关重要

结直肠癌通常源自基因错误的缓慢积累。本研究聚焦于位于细胞表面的蛋白 PTCH1 的一个出人意料的小变化，展示了截去其尾端一部分如何促使结直肠癌细胞更快增殖、更易扩散并可能对某些现有药物产生耐受。理解这一隐蔽的生长开关，可为一部分患者开发更精确的治疗打开新途径。

细胞的守门人同时有隐蔽的副业

PTCH1 最著名的是作为 Hedgehog 通路的守门人——这一通讯线路在发育和组织修复中被细胞利用。在经典角色中，PTCH1 抑制其伴侣蛋白 Smoothened，从而调控一类称为 GLI 的 DNA 调控因子。但 PTCH1 还有一段较长且松散的尾部伸入细胞内，作为其他影响细胞死亡、细胞成分回收等蛋白的对接带。早期工作显示，部分结肠、胃和子宫肿瘤带有将这段内向尾部截断的突变。这些突变似乎并未破坏经典的 Hedgehog 开关，但确实使癌细胞更能抵抗应激，提示该尾段在 PTCH1 的抑癌功能中有不显眼但重要的作用。

用基因工程改造癌细胞以测试影响

为了弄清这些截短突变的真实作用，研究者使用 CRISPR/Cas9 基因编辑在结肠癌细胞系中重建了这些突变。他们比较了两个经编辑的克隆——各自有不同的 PTCH1 尾部截短——与携带正常 PTCH1 的同系细胞。突变细胞分裂更快，形成的克隆明显更多，且在无附着生长条件下也能存活——这一行为与体内扩散能力相关。当将这些细胞移植到小鼠体内时，尾部突变细胞在数周内生成了更大的肿瘤，且有更多细胞处于分裂状态。重要的是，编辑后的细胞仍能产生 PTCH1 并保留其主要的守门功能，表明额外的攻击性来自于失去尾部的特化细胞内职责，而非完全丧失 PTCH1。

通向强大生长开关的意外捷径

研究深入机制时，团队发现了一个意外：尾部被截短的细胞中 GLI1 和 GLI2 水平大幅上升，这两者是驱动促进生长与存活的基因程序的关键因子。通常 GLI 活性在 Smoothened 被释放时上升，但在这里阻断 Smoothened 并不起作用。相反，直接用小分子阻断 GLI，或用遗传工具降低 GLI1，能显著抑制培养皿中突变细胞的生长，并对携带天然 PTCH1 尾部突变的其他结肠癌细胞系同样有效。这表明尾部丢失通过一种“非经典”途径激活 GLI，绕过了通常的 Hedgehog 开关，且癌细胞对这一捷径形成了强烈依赖，驱动其侵袭性表现。

多条生长回路被点亮，但一条回路占主导

通过对细胞的 RNA 测序，研究者发现当 PTCH1 尾部被截短时有数千个基因表达发生变化。许多属于已知的癌症通路，包括由表皮生长因子受体（EGFR）、Ras 及调控细胞代谢和干性特性的信号系统控制的那些。突变细胞显示出 EGFR 及其配体活性增加，以及两个主要下游通路——MAPK 和 PI3K/Akt 的活性上调。然而，当科学家阻断 EGFR 或其 MAPK 分支时，突变细胞仅部分放缓。相比之下，低剂量的 PI3K 抑制剂显著抑制了它们的生长和克隆形成并降低了 GLI1 水平，突显 PI3K/Akt 在这一新型 GLI 激活机制中的关键伙伴作用。

驱动肿瘤生长的自我增强回路

进一步的实验揭示了一个反馈循环：截短 PTCH1 的尾部会增强 GLI 活性；GLI 反过来又有助于维持 PI3K/Akt 信号的高水平；而 PI3K/Akt 又有助于稳定并激活 GLI。破坏 GLI 或 PI3K 中任一环都会打断该回路，剥夺突变细胞的生长优势；而单纯激活 PI3K/Akt 则无法克服直接的 GLI 阻断。细胞还显示出 PKA 活性的降低——PKA 通常标记 GLI 蛋白使其失活——这可能进一步将平衡倾向于 GLI 驱动的程序。

这对未来治疗意味着什么

对患者而言，关键信息是：部分结直肠癌带有 PTCH1 尾部突变，这些突变默默地连接起 GLI–PI3K 的正反馈回路，帮助肿瘤生长并规避免疫或靶向更常见的 Hedgehog 开关或 EGFR–MAPK 路线的药物。这类肿瘤可能更易被直接抑制 GLI 或抑制 PI3K/Akt 的治疗所针对。研究表明，对结肠肿瘤（尤其是右侧结肠肿瘤，那里此类突变更常见）进行 PTCH1 测序，可能有助于识别出可能从 PI3K 或 GLI 靶向策略中获益的患者，从而将一种微妙的蛋白截短转化为有用的治疗线索。

引用: Caballero-Ruiz, B., Bordone, R., Coni, S. et al. Partial truncation of the C-terminal domain of PTCH1 in cancer promotes tumourigenesis by non-canonical activation of a GLI-PI3K loop. Oncogene 45, 1013–1025 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03698-9

关键词: 结直肠癌, Hedgehog 信号通路, PTCH1 突变, GLI 转录因子, PI3K–Akt 通路