PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2 sinyal yolunu düzenleyerek paklitaksel kaynaklı testis disfonksiyonuna karşı sitagliptinin potansiyel gonadal faydası

Bu çalışma kanser hastaları için neden önemli

Kemoterapi hayat kurtarıyor ancak özellikle erkeklerde üremeyi sessizce zedeleyebilir. Yaygın kullanılan kanser ilaçlarından biri olan paklitakselin testislere zarar verdiği ve sperm kalitesini düşürdüğü bilinmektedir. Bu çalışmada sıçanlar üzerinde pratik ve insanla doğrudan ilişkili bir soru soruluyor: hali hazırda onaylı bir diyabet ilacı olan sitagliptin, paklitakselin yan etkilerine karşı erkek üreme sistemini kanserle mücadeledeki rolünü bozmadan korumak için yeniden kullanılabilir mi?

Gizli bir maliyeti olan yaygın bir kanser ilacı

Paklitaksel, meme, over, akciğer ve diğer solid tümörlerin tedavisinde temel bir ilaçtır. Hızla çoğalan kanser hücrelerinin hücre bölünme mekanizmasını dondurarak çalışır. Ne yazık ki, sağlıklı organlardaki bölünen hücreler de savunmasızdır. Erkek sıçanlarda paklitaksel tedavisi testis hasarının klasik belirtilerine yol açtı: sperm sayısı, hareketliliği ve canlılığı keskin biçimde düştü, anormal şekilli spermler arttı. Mikroskop altında araştırmacılar sperm yapılan seminifer tübüllerde hasar ve hormon üreten Leydig hücrelerinde yaralanma ile birlikte doku katmanlarında büzülme gördü. Kan testleri, testosteron ve onu üretmek için gerekli ana enzimlerden biri olan 17β-hidroksisteroid dehidrogenazın belirgin şekilde azaldığını doğruladı.

Beklenmedik bir koruyucu olarak bir diyabet ilacı

Sitagliptin, tip 2 diyabetli kişilerde kan şekerini kontrol etmek için yaygın olarak reçete edilen bir ilaçtır. Önceki çalışmalar, metabolik etkilerinin ötesinde sitagliptinin karaciğer, böbrek ve beyin gibi organlarda zararlı oksidatif stres, iltihap ve hücre ölümü süreçlerini azaltabileceğine işaret etmişti. Buna dayanarak araştırmacılar erkek sıçanları dört gruba ayırdı: tedavi uygulanmamış kontroller, yalnızca paklitaksel verilen grup ve iki hafta süreyle paklitaksel artı daha düşük veya daha yüksek doz sitagliptin alan iki grup. Ardından sperm kalitesini, hormon seviyelerini, doku yapısını ve testislerdeki stres algılayan ve inflamasyon ile hücre intiharını tetikleyen bir dizi moleküler “alarm” sistemini karşılaştırdılar.

Sitagliptin hücresel stres ve inflamasyonu nasıl yatıştırdı

Paklitaksel testisleri oksidatif ve içsel stres durumuna itti: zararlı yan ürünlerin (malondialdehit olarak ölçülen) düzeyleri yükselirken, indirgenmiş glutatiyon ve katalaz gibi doğal savunmalar azaldı. Hücrelerin derinlerinde, endoplazmik retikulum olarak bilinen protein katlama fabrikası PERK–CHOP adlı tehlike yolunu etkinleştirerek uzun süren stresin hücreleri ölüme doğru ittiğini sinyalledi. Aynı zamanda NLRP3 adlı inflamatuar protein kompleksi yüksek aktivite göstererek interlökin‑1β gibi iltihap habercilerini artırdı ve sitokrom c ile kaspaz‑3 dahil hücre ölümü proteinlerinin kaskadını etkinleştirdi. Sitagliptin bunların çoğunu tersine çevirdi. Her iki doz da oksidatif hasarı azalttı ve antioksidan savunmaları geri getirdi. PERK–CHOP stres yolunun aktivasyonunu belirgin şekilde düşürdüler ve NLRP3 kaynaklı inflamasyon ile apoptozu dizginlediler. Reaktif molekülleri temizlemeye yardımcı olan ve daha sağlıklı spermlerle ilişkilendirilen koruyucu bir protein olan Sestrin2, sitagliptin ile hem gen hem de protein düzeyinde arttı.

Daha iyi sperm, daha sağlıklı doku, güçlenen hormonlar

Biyokimyasal iyileşmeler somut işlevsel faydalara dönüştü. Paklitaksel sonrası sitagliptin verilen sıçanlarda, yalnızca paklitaksel alanlara kıyasla daha yüksek sperm sayısı, daha iyi hareketlilik ve daha az anormal sperm görüldü; daha yüksek sitagliptin dozu normale en yakın durumu sağladı. Testosteron ve 17β‑hidroksisteroid dehidrogenaz düzeyleri toparlandı; bu da Leydig hücrelerinin steroid hormon üretiminin iyileştiğini düşündürüyor. Hem ışık hem de elektron mikroskoplarında sitagliptinle tedavi edilen testisler daha düzenli seminifer tübüller, daha fazla Leydig hücresi, daha kalın ve sağlıklı hücre katmanları ve daha az yapısal bozulma gösterdi. Genel olarak ilaç, devam eden sperm üretimi için gerekli mimariyi ve işlevi korumaya yardımcı oldu.

Kemoterapi gören erkekler için bunun anlamı ne olabilir

Bu hayvan çalışması, sitagliptinin paklitaksel kaynaklı testis hasarını önemli ölçüde hafiflettiğini; oksidatif stres, içsel protein katlama stresi, inflamasyon ve programlı hücre ölümünü susturarak, büyük ölçüde Sestrin2’yi artırıp PERK/CHOP/NLRP3 eksenini azaltarak etkili olduğunu gösteriyor. Sitagliptin hâlihazırda diyabet için klinikte kullanıldığından, paklitaksel alan erkeklerde —özellikle aynı zamanda diyabeti olanlarda— fertiliteyi koruyucu bir ek tedavi olarak test edilmesi açısından gerçekçi bir aday olarak öne çıkıyor. Yazarlar insan çalışmalarının hâlâ gerekli olduğunu vurguluyorlar, ancak bulguları umut verici bir olasılığı gündeme getiriyor: tanıdık bir hap, bir gün kanser hastalarının sadece yaşamlarını değil, aynı zamanda baba olma şanslarını da korumalarına yardımcı olabilir.

Atıf: El-Beheiry, K.M., El-Shitany, N.A., El-Sayad, M.ES. et al. Potential gonadal-beneficial effect of sitagliptin against paclitaxel-induced testicular dysfunction via mediating PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2 signaling pathway. Sci Rep 16, 9090 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40511-9

Anahtar kelimeler: paklitaksel, sitagliptin, erkek fertilitesi, oksidatif stres, testis toksisitesi