Efeito potencialmente benéfico gonadal do sitagliptina contra disfunção testicular induzida por paclitaxel via mediação da via de sinalização PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2

Por que este estudo importa para pacientes com câncer

A quimioterapia salva vidas, mas pode silenciosamente prejudicar a fertilidade, especialmente em homens. Um medicamento contra o câncer amplamente usado, o paclitaxel, é conhecido por danificar os testículos e reduzir a qualidade do sêmen. Este estudo em ratos faz uma pergunta prática com clara relevância humana: um comprimido para diabetes já aprovado, a sitagliptina, poderia ser reaproveitado para proteger o sistema reprodutor masculino dos efeitos colaterais do paclitaxel sem interferir em sua ação anticâncer?

Um medicamento comum contra o câncer com um custo oculto

O paclitaxel é um tratamento consagrado para cânceres de mama, ovário, pulmão e outros tumores sólidos. Ele atua imobilizando a maquinaria de divisão celular de células cancerosas de crescimento rápido. Infelizmente, células em divisão de órgãos saudáveis também são vulneráveis. Em ratos machos, o tratamento com paclitaxel levou a sinais clássicos de lesão testicular: contagens, motilidade e viabilidade dos espermatozoides caíram acentuadamente, enquanto aumentou a porcentagem de espermatozoides com morfologia anormal. Ao microscópio, os pesquisadores observaram túbulos seminíferos danificados (onde os espermatozoides são produzidos) e células de Leydig produtoras de hormônios lesionadas, além de camadas de tecido atrofiadas. Exames sanguíneos confirmaram que a testosterona e uma enzima chave para sua síntese, a 17β‑hidroxiesteroide desidrogenase, foram fortemente reduzidas.

Um remédio para diabetes como protetor inesperado

A sitagliptina é amplamente prescrita para controlar a glicemia em pessoas com diabetes tipo 2. Trabalhos anteriores sugeriram que, além de seus efeitos metabólicos, a sitagliptina pode reduzir o estresse oxidativo prejudicial, a inflamação e a morte celular em órgãos como fígado, rim e cérebro. Com base nisso, os pesquisadores dividiram ratos machos em quatro grupos: controles não tratados, um grupo apenas com paclitaxel e dois grupos que receberam paclitaxel mais sitagliptina em dose menor ou maior por duas semanas. Em seguida compararam qualidade do sêmen, níveis hormonais, estrutura tecidual e um conjunto de “sistemas de alarme” moleculares dentro dos testículos que detectam estresse e desencadeiam inflamação e suicídio celular.

Como a sitagliptina acalmou o estresse celular e a inflamação

O paclitaxel empurrou os testículos para um estado de estresse oxidativo e estresse interno: os níveis de subprodutos danosos (medidos como malondialdeído) aumentaram, enquanto defesas naturais como glutationa reduzida e a enzima catalase caíram. No interior das células, a fábrica de dobramento de proteínas conhecida como retículo endoplasmático ativou uma via de perigo chamada PERK–CHOP, sinal de que o estresse prolongado está empurrando as células rumo à morte. Ao mesmo tempo, um complexo proteico inflamatório (NLRP3) tornou‑se altamente ativo, elevando mensageiros inflamatórios como interleucina‑1β e ativando uma cascata de proteínas de morte celular, incluindo citocromo c e caspase‑3. A sitagliptina reverteu grande parte disso. Ambas as doses reduziram o dano oxidativo e restauraram defesas antioxidantes. Diminuíram marcadamente a ativação da via de estresse PERK–CHOP e contiveram a inflamação e apoptose mediadas por NLRP3. Uma proteína protetora chamada Sestrin2, que ajuda a eliminar moléculas reativas e tem sido associada a espermatozoides mais saudáveis, foi aumentada pela sitagliptina tanto no nível gênico quanto protéico.

Melhor sêmen, tecido mais saudável, hormônios mais fortes

As melhorias bioquímicas se traduziram em benefícios funcionais tangíveis. Ratos tratados com sitagliptina após paclitaxel apresentaram contagens de espermatozoides mais altas, melhor motilidade e menos espermatozoides anormais do que os animais que receberam apenas paclitaxel, com a dose mais alta de sitagliptina aproximando‑se mais do normal. Testosterona e 17β‑hidroxiesteroide desidrogenase se recuperaram, sugerindo que a produção de hormônios esteroides pelas células de Leydig estava em recuperação. Tanto ao microscópio óptico quanto eletrônico, os testículos dos animais tratados com sitagliptina exibiram túbulos seminíferos mais ordenados, mais células de Leydig, camadas celulares mais espessas e saudáveis e menos distorções estruturais. No geral, o fármaco ajudou a preservar a arquitetura e a função necessárias para a produção contínua de espermatozoides.

O que isso pode significar para homens em quimioterapia

Este trabalho em animais sugere que a sitagliptina pode reduzir significativamente o dano induzido pelo paclitaxel aos testículos ao silenciar uma rede de sinais prejudiciais — estresse oxidativo, estresse de dobramento proteico interno, inflamação e morte celular programada — em grande parte por meio do aumento de Sestrin2 e da redução do eixo PERK/CHOP/NLRP3. Como a sitagliptina já é usada clinicamente para diabetes, ela se destaca como candidata realista para testar como um adjuvante protetor da fertilidade em homens que recebem paclitaxel, especialmente aqueles que também são diabéticos. Os autores enfatizam que ainda são necessários estudos em humanos, mas seus achados levantam uma possibilidade promissora: um comprimido familiar pode, um dia, ajudar pacientes com câncer a preservar não só suas vidas, mas também suas chances de serem pais.

Citação: El-Beheiry, K.M., El-Shitany, N.A., El-Sayad, M.ES. et al. Potential gonadal-beneficial effect of sitagliptin against paclitaxel-induced testicular dysfunction via mediating PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2 signaling pathway. Sci Rep 16, 9090 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40511-9

Palavras-chave: paclitaxel, sitagliptina, fertilidade masculina, estresse oxidativo, toxicidade testicular