השפעה פוטנציאלית מיטיבה על האשכים של סיטגליפטין נגד התפקוד הזרעני שנגרם על ידי פציטקסל באמצעות ויסות מסלול האיתות PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2

מדוע המחקר הזה חשוב לחולי סרטן

כימותרפיה מצילה חיים אך עלולה לפגוע בשקט בפוריות, במיוחד אצל גברים. אחד מהתרופות הנפוצות לסרטן, פציטקסל, ידועה בפגיעתה באשכים ובהורדת איכות הזרע. מחקר זה בעכברים שואל שאלה מעשית וברורה בבני אדם: האם גלולה לאישור לשימוש בסוכרת, סיטגליפטין, יכולה להיות מושבתת מחדש כדי להגן על המערכת הרבייתית הגברית מפני תופעות הלוואי של פציטקסל מבלי להפריע לפעולתו כנגד הסרטן?

תרופה שכיחה לסרטן עם עלות סמויה

פציטקסל מהווה טיפול מרכזי בסרטן השד, השחלות, הריאות וגידולים סולידיים אחרים. הוא פועל על ידי קיבוע מכונת החלוקה של התאים המתחלקים במהירות ברקמות הסרטניות. לצערנו, גם תאים מתחלקים ברקמות בריאות חשופים לפגיעה. בעכברים זכרים, טיפול בפציטקסל הוביל לסימנים טיפוסיים של פציעה אשכית: ספירת הזרע, תנועתיותו וחיוניותו ירדו באופן משמעותי, בעוד שכמות הזרעים בעלי צורה חריגה עלתה. במיקרוסקופ ראו הצוות הצילומים של צינורות סמיניפרוס (אזור היווצרות הזרע) פגועים ותאי ליידיג המייצרים הורמונים נפגעו, יחד עם הופעת שכבות רקמה מצטמצמות. בדיקות דם אישרו כי טסטוסטרון והאנזים הקריטי ליצירתו, 17β-הידרוקסיסטראואיד דהידרוגנאז, ירדו במידה ניכרת.

תרופת סוכרת כמגן בלתי צפוי

סיטגליפטין נרשמת באופן נרחב לשליטה בסוכר בדם אצל חולי סוכרת מסוג 2. עבודות קודמות רמזו כי מעבר להשפעות המטבוליות שלה, לסיטגליפטין יכולת לרכך לחץ חמצוני מזיק, דלקת ותמותה תאית באיברים כמו כבד, כלייה ומוח. בהתבסס על כך, החוקרים חילקו עכברים זכרים לארבע קבוצות: קבוצה בקרה ללא טיפול, קבוצה שטופלה רק בפציטקסל, ושתי קבוצות שקיבלו פציטקסל בתוספת מינון נמוך או גבוה של סיטגליפטין למשך שבועיים. הם השוו אחר כך איכות הזרע, רמות הורמונים, מבנה רקמות ומערכת מולקולרית של "מערכות אזעקה" בתוך האשכים שמזהות לחץ ומפעילות דלקת ותכנות מוות תאי.

כיצד סיטגליפטין הרגיע לחץ תאי ודלקת

פציטקסל דחף את האשכים למצב של לחץ חמצוני ולחץ תוך־תאי: רמות תוצרי לוואי מזיקים (נמדדו כמלונדיאלדהיד) עלו, בעוד מגני טבעיים כגון גלוטתיון מחוזר והאנזים קטלאז ירדו. בתוך התאים, המפעל לקיפול חלבונים שנקרא רטיקולום אנדופלזמתי הפעיל נתיב סכנה בשם PERK–CHOP, אות שמצביע על כך שלחץ ממושך דוחף תאים לעבר מוות. במקביל, קומפלקס חלבוני דלקתי (NLRP3) היה פעיל מאד, מה שהגביר מסרים דלקתיים כמו אינטרלוקין‑1β והפעיל מפל של חלבונים מאתגרי מוות תאי, כולל ציטוכרום c וקאספאז‑3. סיטגליפטין חזר על רוב זאת. שני המינונים הפחיתו נזק חמצוני והשיבו את מנגנוני ההגנה האנטי־חמצונית. הם הורידו באופן בולט את הפעלת נתיב הלחץ PERK–CHOP וצמצמו דלקת המתווכת על ידי NLRP3 ואפופטוזה. חלבון מגן בשם Sestrin2, המסייע בניקוי מולקולות ריאקטיביות ונקשר לאיכות זרע טובה יותר, הוגבר על ידי סיטגליפטין הן ברמת הגן והן ברמת החלבון.

זרע טוב יותר, רקמה בריאה יותר, הורמונים חזקים יותר

השיפורים הביוכימיים תורגמו לתועלות תפקודיות מוחשיות. עכברים שקיבלו סיטגליפטין לאחר פציטקסל הופיעו עם ספירת זרע גבוהה יותר, תנועתיות משופרת ופחות תאי זרע בלתי תקינים מאשר בעלי החיים שקיבלו רק פציטקסל, כאשר המינון הגבוה יותר של סיטגליפטין התקרב למצב הנורמלי. רמות הטסטוסטרון ו‑17β‑הידרוקסיסטראואיד דהידרוגנאז התאוששו, דבר שמרמז שייצור הורמוני סטרואיד על ידי תאי ליידיג מתאושש. הן במיקרוסקופ אור והן במיקרוסקופ אלקטרוני, אשכי בעלי חיים שטופלו בסיטגליפטין הראו צינורות סמיניפריים מסודרים יותר, תאי ליידיג רבים יותר, שכבות תאים עבות ובריאות יותר ופחות עיוותים מבניים. בסך הכל, התרופה סייעה לשמר את הארכיטקטורה והתפקוד הנדרשים לייצור זרע מתמשך.

מה משמעות הממצאים לגברים העוברים כימותרפיה

עבודה בבעלי חיים זו מציעה שסיטגליפטין יכול להחליש משמעותית את הנזק שהפציטקסל גורם לאשכים על ידי השתקת רשת של אותות מזיקים — לחץ חמצוני, לחץ קיפול חלבונים פנימי, דלקת ומוות תאי מתוכנת — בעיקר באמצעות הגברת Sestrin2 והורדת ציר PERK/CHOP/NLRP3. מכיוון שסיטגליפטין כבר נמצא בשימוש קליני בסוכרת, הוא בולט כמועמד ריאלי שניתן לבדוק כתוספת המגנה על פוריות אצל גברים המקבלים פציטקסל, במיוחד אצל אלו שהם גם סוכרתיים. המחברים מדגישים שעדיין נדרשים מחקרים בבני אדם, אך ממצאיהם מעוררים תקווה: גלולה מוכרת עשויה יום אחד לסייע לחולי סרטן לשמר לא רק את חייהם אלא גם את סיכוייהם להנפיק ילדים.

ציטוט: El-Beheiry, K.M., El-Shitany, N.A., El-Sayad, M.ES. et al. Potential gonadal-beneficial effect of sitagliptin against paclitaxel-induced testicular dysfunction via mediating PERK/CHOP/NLRP3/Sestrin2 signaling pathway. Sci Rep 16, 9090 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40511-9

מילות מפתח: פציטקסל, סיטגליפטין, פוריות גברית, לחץ חמצוני, רעילות אשכית