חלבון E7 מווירוס הפפילומה האנושי מסוג 16 מחזק תכונות גזעיות של תאים על ידי ויסות ציר APC2/SPIN4/β-catenin בסרטן צוואר הרחם

מדוע מחקר זה חשוב

סרטן צוואר הרחם נותר גורם תמותה משמעותי בקרב נשים ברחבי העולם, במיוחד במקומות שבהם הסקר והחיסון מוגבלים. מדענים יודעים שזנים מסוימים של וירוס הפפילומה האנושי (HPV), ובעיקר HPV16, הם גורמים מרכזיים למחלה זו, אך השלבים המפורטים שבהם הווירוס משמר את האגרסיביות של הגידולים ואת הנטייה לחזור עדיין מתגלים. המחקר חוקר כיצד חלבון ויראלי אחד, בשם E7, מסייע לשמר אוכלוסייה קטנה אך חזקה של "תאי גזע סרטניים" שיכולה להזין את גדילת הגידול, את הפיזור ואת העמידות לטיפול — וכך מספק רמזים לטיפולים מדויקים יותר.

מווירוס שכיח לסרטן מסוכן

רוב הזיהומים ב־HPV מתפנים מעצמם, אך זיהום ממושך מסוגים בעלי סיכון גבוה יכול להפוך תאים בריאים בצוואר הרחם לסרטניים. חלבון הווירוס E7 ממלא תפקיד מרכזי בתהליך זה: הוא מנטרל אמצעי הגנה חשובים של התא שאמורים לשלוט בחלוקת התא. עבודות קודמות של קבוצת המחקר הראו כי E7 של HPV16 מגביר תכונות דמויות־גזע בתאי סרטן צוואר הרחם, מה שמקשה על הסרתם. בעבודה הנוכחית, הצוות שאף למפות את רשתות הגנים שבשליטת E7 כדי להבין בדיוק כיצד הוא משמר את התאים המסוכנים הללו בחיים ובמצב פעיל.

מעקב אחרי השפעת E7 בתוך תאי הגידול

כדי לעקוב אחרי השפעת E7 השתמשו החוקרים בקווי תאי סרטן צוואר הרחם שגודלו במעבדה והפחיתו את רמות E7 באמצעות RNA התערבותי קצר (siRNA), כלי שמשתק זמנית גנים ספציפיים. לאחר מכן מדדו אילו גנים שינו את פעילותם ברמת הגנום כולו. הם שילבו זאת עם סדרת מבחנים פונקציונליים: קצב גדילת התאים, יכולתם להיגרר ולחדור ממברנות מלאכותיות, וכמה בקלות הם יצרו אשכולות כדוריים בעוברון — סימן היכר לתאי גזע סרטניים. הם גם בחנו גידולים שגודלו בעכברים וניתחו סטים גדולים של נתונים ציבוריים על סרטן כדי לבדוק כיצד הממצאים תואמים דפוסים בדגימות מטופלים.

תפקיד מפתיע למסלול מוכר

ניסויי מיפוי הגנים הצביעו באופן חזק על מסלול Wnt/β‑catenin, בורר מוכר של תאי גזע נורמליים ושל סוגים רבים של סרטן. כאשר הושתק E7, רמות β‑קטנין ירדו, מה שמרמז על כיבוי המסלול. במקביל, הצוות זיהה שינויים משמעותיים בביטוי של גן הנקרא APC2. ברבים ממקרי הסרטן האחרים, חלבוני APC פועלים כבלמים על אותות Wnt ועוזרים לשלוט בגדילת התאים. כאן, עם זאת, נראה שתאי סרטן צוואר הרחם מנצלים את APC2 באופן לא צפוי: כשנמנע ביטוי APC2, התאים גדלו לאט יותר, היו פחות מסוגלים לנוע ולחדור, ואיבדו תכונות דמויות־גזע. בעכברים, גידולים שבהם הושתק APC2 לאורך זמן היו קטנים יותר בהרבה, בעוד החיות נשארו בריאות, מה שמעיד על חלון טיפול אפשרי ובטוח.

גילוי שרשרת קידוד חדשה לתמיכה בסרטן

בהעמקה נוספת הראו המדענים כי HPV16 E7 מעלה רמות APC2 באופן עקיף דרך חלבון נוסף הנקרא E2F1, שעוזר להפעיל קבוצות של גנים קשורים לצמיחה. לאחר שעלו, APC2 בתורו מגביר את הפעילות של חלבון פחות מוכר בשם SPIN4. ניתוח נתוני גידולים אנושיים חשף כי SPIN4 מצוי ברמה גבוהה יותר בסרטני צוואר הרחם לעומת רקמה נורמלית, ורמות גבוהות יותר נקשרות להישרדות גרועה יותר. במעבדה, כיבוי SPIN4 הקהה את יכולתו של APC2 לקדם גדילה, חדירה, פעילות Wnt/β‑catenin והתנהגות דמוית־גזע. בניסויי עכברים, גידולים חסרי SPIN4 היו קטנים יותר והציגו סמנים מופחתים הקשורים לגזענות. יחד, ממצאים אלה מתארים שרשרת שלבים — HPV16 E7 ל־APC2 ל־SPIN4 ל־Wnt/β‑catenin — ששומרת יחד על תאי סרטן צוואר הרחם אגרסיביים ובעלי תכונות גזעיות.

מבט קדימה לטיפולים חכמים יותר

ללא אנשי מקצוע בתחום, המסר המרכזי הוא שמחקר זה מזהה שרטוט חיבורים שלא זוהה קודם בתוך סרטן צוואר הרחם המונע על ידי HPV. במקום לשמש כמתג פשוט של על/כיבוי, חלבון הווירוס E7 חוטף סדרה ספציפית של חלבוני המאחסן — APC2 ו‑SPIN4 — כדי לשמר מאגר מסוכן של תאי זרע סרטניים דרך מסלול Wnt/β‑catenin. ציר זה לא רק מסביר מדוע חלק מהגידולים עיקשים כל כך אלא גם מדגיש מספר מטרות חדשות שתרופות או טיפולים משולבים עשויים לכוון אליהן, במיוחד בחולים שסרטן שלהם עמיד לטיפולים סטנדרטיים. בהתמקדות במעגלים הצורתיים שמזינים את תאי ה"זרע" של הגידול, טיפולים עתידיים עשויים להיות יעילים יותר במניעת התחדשות ושיפור התוצאות ארוכות הטווח.

ציטוט: Shen, T., Ma, Y., Wu, T. et al. Human papillomavirus16 E7 enhances cell stemness by regulating the APC2/SPIN4/β-catenin axis in cervical cancer. Oncogenesis 15, 10 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00602-8

מילות מפתח: סרטן צוואר הרחם, וירוס הפפילומה האנושי, תאי גזע סרטניים, מסלול Wnt בטא-קטנין, אותות אונקוגניים