β2 肾上腺素能受体激动剂作为治疗代谢功能相关脂肪性肝炎（MASH）的方法

这项肝脏研究为何重要

与肥胖和 2 型糖尿病相关的脂肪肝病已成为人们需要肝移植的主要原因之一。然而，目前只有少数获批药物可用，而且仅对部分患者有效。这项研究提出了一个令人意外的问题：一种广为人知且已被数百万人安全使用的哮喘药物，是否也能保护肝脏免受这种隐匿而进展性的损害？

一种常见且后果严重的疾病

研究者关注的疾病是代谢功能相关脂肪性肝炎（MASH）。在 MASH 中，肝脏充满脂肪、发生炎症并逐渐出现瘢痕（纤维化）。2 型糖尿病患者风险尤其高，许多人最终发展为肝硬化、肝癌或肾功能衰竭。现有药物主要针对激素和炎症通路，但仍有许多患者缺乏有效选择。由于早期研究显示一种名为福莫特罗的药物——一种长效 β2 肾上腺素能受体激动剂，广泛用于肺部疾病的吸入剂——可以在糖尿病中保护肾脏，研究团队因此怀疑它是否也能挽救因过度负荷而脂肪肿大的肝脏。

在脂肪肝模型中测试哮喘药

研究人员首先使用以高脂饮食饲养的小鼠模型，该模型能可靠地诱发脂肪肝。几个月高脂饮食后，小鼠接受为期四周的福莫特罗或安慰剂注射。显微镜下，未治疗组的肝脏充满脂滴，而福莫特罗组则显示脂肪显著减少且整体疾病评分更低。化学分析证实主要脂类，尤其是甘油三酯及相关分子减少。同时，肝组织成像显示受治组的线粒体数量增加，蛋白质检测表明细胞能量产生体系的关键成分水平均有所提高。

观察人类肝细胞内部情况

为检验这些效应是否能转译到人类肝组织，研究团队使用了 HepaRG 细胞（一种类人肝细胞系）。当这些细胞暴露于大量膳食脂肪时，会膨胀并充满脂滴。加入福莫特罗后，这种脂肪堆积在很大程度上被抑制，尽管细胞仍处于相同的脂肪暴露条件下。使用耗氧传感装置，科学家发现福莫特罗提升了细胞的能量消耗，尤其是与合成 ATP（细胞的能量货币）直接相关的那部分。受治疗的细胞将线粒体推到接近满负荷工作，提示能量更偏向有效燃烧燃料而非简单储存为脂肪。

改写细胞程序并减轻应激反应

随后，团队检查了福莫特罗处理后小鼠肝脏和人类肝细胞中哪些基因被上调或下调。在两种体系中，该药物增强了与能量产生和氨基酸代谢相关的程序，同时抑制了与炎症、纤维化和脂质合成相关的通路。一个显著变化是尿素循环中某种酶的大幅增加，该酶在脂肪肝病中常常下降，这暗示整体肝脏代谢健康得到恢复。参与构建和重塑细胞周围“支架”结构的基因在小鼠中被抑制，这与可能抵抗未来纤维化的益处一致，尽管在该模型中尚未出现可见的纤维化。

来自临床的信号

最后，研究者分析了一个大型多中心数据库中近 6 万名 MASH 成人的健康记录。他们将曾被处方长效 β2 激动剂（通常用于慢性阻塞性肺病等肺部疾病）的人，与从未使用这些药物的相似患者进行比较。在对年龄、其他疾病以及肝病严重程度等因素进行细致平衡后，服用这些药物的患者在随访期间发生肝硬化、腹水、腹水继发严重感染、食管静脉出血、肝肾衰竭以及总体死亡率的比率均较低。

这对患者可能意味着什么

动物、细胞和人类数据综合指向同一结论：像福莫特罗这样的药物可能通过增加数量更多且功能更好的线粒体、减少脂肪堆积并抑制有害的炎症和纤维化信号，来帮助过度负荷的脂肪肝。由于这些药物已被广泛使用且相对低成本，它们有望比全新药物更快实现再用途——前提是未来的临床试验确认在适合肝病的剂量下既有效又安全。作者们已在糖尿病、肾病和脂肪肝患者中开展此类试验，这提出了一个可能性：一种熟悉的吸入用药有一天可能成为应对重大代谢性肝病流行的重要工具之一。

引用: Winkler, B.S., Stayer, K.M., Rao, A.K. et al. Beta 2 adrenergic receptor agonists as a treatment for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). npj Metab Health Dis 4, 14 (2026). https://doi.org/10.1038/s44324-026-00108-2

关键词: 脂肪肝病, 2 型糖尿病, 福莫特罗, 线粒体, β2 激动剂