脂肪组织来源的 MFG-E8 通过在小鼠 MASH 模型中激活巨噬细胞促进肝脏炎症和纤维化

为什么腹部脂肪会损害你的肝脏

许多人将多余的腹部脂肪视为外观问题，但它也可能在不显眼中损害肝脏。本研究探讨了腹腔器官周围的脂肪如何助推一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的严重肝病。研究者识别出一种由脂肪组织分泌、并可被运送到肝脏的蛋白质，它会增强炎症和瘢痕形成，从而解释了为何内脏脂肪量大的人即使肝脏脂肪含量与他人相近，也更容易发生肝衰竭和肝癌。

来自脂肪到肝脏的隐秘信使

临床长期观察到，深层腹部脂肪多的人比那些肝内脂肪相同但内脏脂肪较少的人更常出现肝脏炎症和瘢痕。这一模式提示脂肪组织必定在向肝脏发送化学信息，但关键使者尚未明了。在这项研究中，科学家采用高脂饮食和一种快速、类糖尿病的 MASH 小鼠模型，筛查在疾病状态下由内脏脂肪强烈产生并在血液中升高的蛋白质。一个蛋白质脱颖而出：MFG-E8，一种与乳脂相关的蛋白，已知可帮助免疫细胞识别并清除死亡细胞。

肥胖使脂肪细胞增加 MFG-E8 的产生

研究团队首先询问在患病动物体内 MFG-E8 的来源。他们显示，接受高脂饮食的小鼠，尤其是在加速 MASH 模型中的小鼠，其腹部脂肪垫中 Mfge8 基因的表达显著升高，而肝脏中并未见同样的上调。随着脂肪细胞体积增大，它们越来越多地产生该蛋白。通过将脂肪组织分离为脂肪细胞与基质/支持细胞，并结合骨髓移植实验，研究者证明额外 MFG-E8 的主要来源是脂肪细胞而非免疫细胞。他们还确认，更多的 MFG-E8 以附着在称为细胞外囊泡的小颗粒上的形式循环于血液中，这类囊泡可作为向远端器官传递物质的载体。

阻断该信号可减轻肝损伤

为检验该蛋白是否确实加重肝病，科学家使用了完全缺失 Mfge8 基因的小鼠。当这些敲除动物接受相同的 MASH 诱导方案时，它们肝脏中脂肪累积相似，但炎症明显更轻、受损与气球样变的肝细胞更少，瘢痕组织也大大减少。肝脏中的免疫细胞标志与纤维化相关基因显著降低，血液中的肝酶水平也较低，提示损伤减轻。在显微镜下，围绕死去肝细胞的“皇冠状”免疫细胞簇明显减少，总体纤维化面积更小。这些小鼠在相同模型中存活时间也更长，表明去除 MFG-E8 有助于抵御威胁生命的肝脏并发症。

恢复该信号会带回炎症

研究组随后探讨补回 MFG-E8 是否能恢复疾病特征。他们从培养的免疫细胞中纯化出含或不含 MFG-E8 的囊泡，并在早期 MASH 阶段将其注入 Mfge8 缺失的小鼠。携带 MFG-E8 的囊泡选择性地增强了肝脏中的炎症与纤维化基因，并增加了围绕死亡肝细胞的免疫细胞簇数，而不含该蛋白的囊泡则未见此效应。在另一项体外培养实验中，他们将小鼠巨噬细胞与正在死亡的肝细胞共同培养。死亡的肝细胞触发了炎性反应，加入纯化的 MFG-E8 可使这种反应更强——但仅在免疫细胞能与死亡细胞发生物理接触时成立。当两种细胞被一层阻隔直接接触的膜分隔开时，MFG-E8 的增强作用大部分消失，提示该蛋白充当一种物理桥梁，强化了巨噬细胞与受损肝细胞之间的相互作用。

这对患有脂肪肝的人意味着什么

综合这些发现，作者提出在肥胖状态下，体积过大的脂肪细胞通过囊泡向血液释放大量 MFG-E8。该蛋白随后在肝脏积聚，帮助免疫细胞聚集于死亡肝细胞周围并放大炎症与纤维化信号。随着时间推移，这一过程可将相对沉默的脂肪肝推进为伴有纤维化的危险性 MASH，并增加发生肝硬化和肝癌的风险。尽管 MFG-E8 在其他情境中可参与有益的组织清理和修复，本研究表明在肥胖背景下它成为一种有害的脂肪—肝脏通讯环路的一部分。理解并最终中断这一环路，可能为保护内脏脂肪过多者的肝脏提供新的方法。

引用: Kuroda, M., Nomura, K., Wada, A. et al. Adipose tissue–derived MFG-E8 promotes hepatic inflammation and fibrosis through macrophage activation in a mouse MASH model. npj Metab Health Dis 4, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s44324-026-00099-0

关键词: 脂肪肝疾病, 内脏脂肪, 肝纤维化, 炎症, MFG-E8