委内瑞拉马脑炎病毒：用于诱导完全保护免疫的新型减毒活疫苗

该病毒为何对人类和动物重要

委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）是一种通过蚊子传播的病毒，会使美洲地区的人类和马匹生病。大多数受感染者出现类似流感的症状，但病毒有时会入侵大脑并导致致命性脑肿胀，儿童和老年人风险更高。马匹受影响更为严重，某些疫情曾导致国家养马群的大量死亡。由于在实验条件下VEEV也能高效空气传播，公共卫生机构将其视为潜在生物威胁，因此寻找安全有效的疫苗具有紧迫性。

病毒在自然界中的传播方式

在野外，VEEV在森林蚊子和诸如鼠类等小型哺乳动物之间悄然循环，通常不直接影响人类。时而，一些“地方性”毒株出现遗传变化，使其能够感染更容易叮咬马和人的蚊子。发生这种情况时，病毒可能从农场和城镇溢出，引发马群的疾病浪潮，而受感染的马又助长蚊媒更广泛的传播。拉丁美洲和美国南部的既往流行曾感染数万人并造成大量马匹死亡。尽管人类通常不会继续传播病毒，但当动物疫情暴发时，人类会承受其带来的后果。

病毒在体内的作用

VEEV是一个带有脂膜的小颗粒，携带一条遗传物质链，侵入我们的细胞并劫持其机制复制自身。它通过蚊虫叮咬进入体内——在实验环境中也可通过空气传播——最先感染免疫细胞和附近的淋巴组织。随后病毒在血液中扩散，并可通过多条途径进入大脑，包括沿鼻腔神经和穿过血脑屏障。大多数人会出现发热、寒战、肌肉酸痛和胃肠不适，约一周内康复，但一部分患者会因大脑及其血管发生炎症而出现意识混乱、癫痫或昏迷。在马匹中，感染常更为严重，伴随明显的神经症状和高死亡率。

免疫系统如何反击

机体对VEEV的应答主要依靠两条防线：可以结合并中和病毒的抗体，以及寻找并清除被感染细胞的T细胞。动物研究表明，这两条路线都对完全保护至关重要。强效的中和抗体可显著降低血液中的病毒量并在空气暴露后提高存活率，但单凭抗体可能无法完全防止脑损伤。相反，T细胞——尤其是一类辅助细胞——在清除中枢神经系统中残留的病毒方面非常关键。在缺乏B细胞或T细胞的小鼠实验中显示，这两类免疫成分以互补方式发挥作用：合力可以阻止病毒导致致命性脑病。

旧疫苗及其局限

几十年前，研究者通过在豚鼠心肌细胞中反复培养病毒，研发出一种减弱的VEEV株，称为TC-83。这种减毒活疫苗曾在高风险的实验室工作人员中试验使用，能在大多数受种者中诱导持久的抗体反应。然而它存在问题：多达五分之一的人未能产生强免疫反应，且许多人出现发热、头痛和不适等不良反应。疫苗病毒偶尔会在野外的蚊子中被检测到，这引发了它可能传播的担忧——尽管尚无确凿证据。更令人担忧的是，其遗传变异理论上可能回撤到更危险的形式。一个相关的灭活疫苗C-84避免了部分安全问题，但诱导的免疫应答较弱。

弥补空白的新型疫苗设计

为克服这些缺点，科学家们正在测试新一代基于不同思路的VEEV疫苗。其中一个领先候选者V4020以TC-83为起点，但加入了经过精心选择的突变并重排了关键基因，使病毒更难回撤且进一步降低了其侵入大脑的能力。在猴子和小型动物中，V4020能产生强烈的抗体反应，几乎不扩散到中枢神经系统，并能抵抗空气传播的挑战。其他方法包括通过调控元件设计的减毒毒株以削弱在蚊子中的复制、模仿VEEV外壳但不含任何遗传物质的类病毒颗粒，以及指导机体短暂产生病毒蛋白以训练免疫系统的DNA疫苗。早期人体试验表明，这些设计中的几种既安全又能可靠诱导中和抗体。

未来的意义

综观目前的研究，前景令人鼓舞：尽管尚无VEEV疫苗获得广泛许可，多种候选疫苗现已将强而持久的免疫力与适用于广泛使用所需的安全特性结合起来。作者总结认为，该领域正逐步超越老旧的TC-83疫苗，朝着能够保护人类和马匹免受大规模疫情与潜在空气威胁的疫苗方向发展。对公众而言，这项工作强调了理解病毒生命周期和免疫防御细微差别如何催生更聪明、更安全的疫苗，在病毒到达大脑之前将其扼杀在萌芽状态的重要性。

引用: Elliott, K.C., Saunders, D. & Mattapallil, J.J. Venezuelan equine encephalitis virus: novel live-attenuated vaccines for inducing complete protective immunity. npj Viruses 4, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44298-026-00186-5

关键词: 委内瑞拉马脑炎, 蚊媒病毒, 减毒活疫苗, 病毒性脑炎, 兽用与人用疫苗