在 COVID-19 大流行结束时，与季节性冠状病毒刺突特异性克隆相比，SARS-CoV-2 交叉反应性 B 细胞数量更多

这项研究为何在此时重要

COVID-19 大流行结束后，数十亿人的免疫系统因感染、接种疫苗或两者兼有而被 SARS-CoV-2 塑造。与此同时，四种常见的“感冒”冠状病毒仍在背景中悄然传播。本研究提出了一个及时的问题：既然我们的身体已经学会识别 SARS-CoV-2，这种新的免疫记忆是否改变了我们应对那些既有冠状病毒的方式——以及这是否会影响未来的感冒病程和更广谱冠状病毒疫苗的设计？

从普通感冒到新的大流行病毒

早在 SARS-CoV-2 出现之前，几乎每个人都曾反复感染四种季节性冠状病毒——229E、NL63、HKU1 和 OC43，它们通常只引起轻微的感冒样症状。所有冠状病毒表面都有一个用于进入细胞的“刺突”蛋白。该刺突由两个主要部分构成：外部的头部区域，通常在不同病毒间差异较大；以及更相似的内侧茎状区域。由于这种部分相似性，抗体和产生抗体的 B 细胞有时可以识别不止一种冠状病毒，这一现象称为交叉反应。在大流行早期，科学家曾担心以往对感冒病毒的免疫记忆可能会误导对 SARS-CoV-2 的应答，反之亦然。

比较大流行前后的血液样本

研究人员检查了荷兰成人的血液样本，这些样本采集于 COVID-19 出现之前（2018–2019 年）或大流行几年之后（2023 年初）。他们测量了两类主要抗体——结合冠状病毒刺突蛋白的 IgG 和 IgA，并在体外培养 B 细胞以确定每个克隆识别哪些特定刺突。他们还测试了血清中抑制 OC43（一种常见感冒病毒）感染细胞培养的中和能力。同时，研究者比较了 SARS-CoV-2 与季节性病毒刺突蛋白的三维结构，以绘制它们最相似的部位。

SARS-CoV-2 如何重塑抗体格局

在大流行前，参与者对四种季节性冠状病毒都有抗体，但几乎没有针对 SARS-CoV-2 的抗体，这是预期之内。到 2023 年，这一图景发生了翻转：针对 SARS-CoV-2 的强烈反应占主导地位，但对三种季节性病毒——NL63、HKU1，尤其是 OC43 的抗体水平也更高。细致的 B 细胞谱系分析揭示了原因。许多识别 SARS-CoV-2 刺突的 B 细胞克隆也能识别季节性刺突上的相应区域。这一效应在 OC43 的内侧茎状 S2 区域最为显著，该区域在结构上与 SARS-CoV-2 的 S2 区域非常相似。这些交叉反应性 B 细胞在大流行结束时更为常见，并且往往对 SARS-CoV-2 的结合力强于对 OC43，表明免疫系统已围绕新病毒被“重新训练”。

对中和常见感冒病毒的影响

研究组接着检查这种重塑的免疫是否具有功能性后果。与大流行前采样者相比，大流行结束时采样者的血液对 OC43 的中和活性更高。中和能力与针对 OC43 自身刺突的抗体相关性最好，但也得到识别 SARS-CoV-2 与 OC43 共享的 S2 类似区域的交叉反应性抗体的部分支持。当研究者有选择地从血清中去除某些抗体分馏时，去除针对 OC43 头部区域的抗体会使 OC43 的中和能力降幅最大，但去除靶向 S2 的抗体（包括交叉反应性抗体）也会使中和能力出现适度下降。来源于单个 B 细胞的、特异于 OC43 头部的抗体具有强烈的中和作用，而部分但并非全部针对 S2 的交叉反应性抗体也能减少 OC43 的感染。

对未来感染与疫苗的意义

综合来看，研究结果表明，广泛暴露于 SARS-CoV-2 并非仅仅增加了一层新的免疫保护；它还重塑了对既有冠状病毒（特别是 OC43）的既有防御。现在针对共享茎状区域的交叉反应性抗体数量超过了纯粹针对 OC43 特异性抗体，且它们虽单个抗体的效力较低，但仍为血液总体中和该常见感冒病毒的能力做出贡献。目前尚不清楚这是否会在现实生活中转化为更轻的 OC43 感染，但这项工作指出茎状的 S2 区域是一个有前景的疫苗或抗体治疗靶点，可能同时对多种冠状病毒提供保护。

引用: Gonzalez-Lopez, C., Aguilar-Bretones, M., Reinders, J. et al. SARS-CoV-2 crossreactive B-cells outnumber seasonal coronavirus spike-specific clones at the end of the COVID-19 pandemic. npj Viruses 4, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s44298-026-00185-6

关键词: 冠状病毒免疫, 交叉反应性抗体, SARS-CoV-2, OC43, 泛冠状病毒疫苗