短期用米非司酮调节激素不会在携带BRCA1/2致病变异者的子宫内膜中引发致癌性改变

这对高癌症风险女性为何重要

携带BRCA1或BRCA2基因有害变异的女性患乳腺癌的风险显著增加，许多人也担忧子宫相关的癌症。像米非司酮这样的阻断孕激素的药物，正被研究用来降低这些女性的乳腺癌风险。但临床医生需要弄清：短期服用此类药物是否会在不显眼处损害子宫内膜，从而在以后提高子宫癌的风险？本研究从分子层面仔细审视了这个问题。

更仔细地看激素与子宫内膜

子宫内层——内膜，在两种关键激素的作用下每月生长并脱落：促进细胞增生的雌激素，以及抑制该增生并促使细胞成熟的孕激素。当雌激素的促生作用没有被孕激素的抑制所平衡时，内膜可能过度增厚，随着时间推移更易发生癌变。由于米非司酮阻断孕激素的作用，人们担心在那些本已存在DNA修复弱点（如BRCA1/2携带者）的女性中使用它，可能使雌激素不受抑制地发挥作用，悄然推动细胞向癌变方向发展。

试验如何设计

为探明这一点，瑞典的研究人员招募了尚处绝经前、携带BRCA1或BRCA2突变但尚未患癌的女性。在试验的早期阶段，45名女性被随机分配，每两天服用一次为期三个月的米非司酮或外观相同的维生素B对照片。此次分析聚焦于其中提供治疗前后子宫内膜样本的14名女性。研究团队将米非司酮组与维生素组进行比较，同时也在个体层面比较每位女性的组织随时间的变化，使用先进方法识别存在的细胞类型并检测其DNA和基因活动的情况。

子宫内膜发生了什么

所有服用米非司酮的女性在为期三个月的用药期间都停止了月经，这是该药已知的效果。超声检查显示，米非司酮组内膜总体厚度并未比维生素组更多增加。通过DNA模式估算细胞成分时，研究者观察到表面细胞——最可能发展为癌变的细胞——比例略有、无统计学意义的下降，而称为成纤维细胞的支持性细胞显著增加。这提示组织可能变得更纤维化，而非被潜在高风险的表面细胞更密集地填充。重要的是，组织中的免疫细胞并未出现暗示炎症或早期疾病的改变。

探测潜在的癌样信号

为查看是否存在细微、不可见的损伤，团队基于大型公开癌症数据集构建了两个敏感的“指数”。一个指数基于DNA上的化学标记（甲基化），另一个基于基因表达模式；两者均被调校用于高精度区分健康子宫内膜与子宫内膜癌。当这些指数应用于受试者的活检样本时，米非司酮治疗后的得分并未朝向提示癌变的方向移动。一个基于DNA的得分出现的小幅下降，在校正年龄和成纤维细胞含量增加后消失。同样，当科学家检查一组参与经典子宫癌通路的基因时，并未发现这些通路被药物激活的迹象。

对未来的意义

综合临床结果和深度分子读数，结论向同一令人安心的方向倾斜：对携带BRCA1/2突变的女性而言，三个月的米非司酮治疗虽使月经停止，但并未促使子宫内膜危险性地增生或呈现类似癌症的分子特征。观察到的变化更符合无害的组织重塑，而非肿瘤早期发展。对于考虑用阻断孕激素药物来预防乳腺癌的女性和临床医生而言，这些数据支持短期使用对子宫的安全性。然而，研究规模小且时间短，关于多年使用的影响仍需更长期、更大规模的研究来确认。

引用: Widschwendter, M., Herzog, C., Rasul, M.F. et al. Short-term hormonal modulation with mifepristone does not induce oncogenic changes in the endometrium of BRCA1/2 pathogenic variant carriers. Commun Med 6, 150 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01412-0

关键词: 米非司酮, BRCA 突变, 子宫内膜癌, 激素预防, 孕激素拮抗剂