选择性阻断潜在 TGF-β1 激活在保证安全性的同时抑制组织纤维化

隐藏性瘢痕为何重要

许多慢性疾病通过沉积僵硬的瘢痕组织（即纤维化）在不知不觉中损害我们的器官。这种瘢痕会逐步削弱肝、肾、肺等器官的正常功能，甚至包裹在肿瘤周围，降低现代癌症免疫治疗的效果。蛋白质 TGF-β1 位于这一瘢痕形成过程的核心，但在全身范围内全面抑制它已被证明存在危险性。本研究描述了一种新抗体 SOF10，旨在仅阻断有害的 TGF-β1 激活路径，同时保留其必要功能，并在肝病、肾衰竭和癌症的动物模型中显示出有希望的疗效。

纤维化与癌症的主开关

TGF-β 是一种强大的信号分子，参与控制细胞增殖、修复与免疫系统的相互作用。在慢性疾病中，TGF-β 的一种形式——TGF-β1——驱动成纤维细胞过度生成结缔组织，导致器官僵硬和功能衰竭。它还在肿瘤周围形成免疫抑制性的纤维化外壳，阻挡免疫细胞和药物到达癌细胞。早期药物试图同时关闭三种 TGF-β 的活性，但这种“泛抑制”导致严重副作用，如心脏瓣膜损伤、出血和皮肤肿瘤。遗传研究和先前模型显示，TGF-β1 是肾脏纤维化和许多实体瘤的主要罪魁，提示有针对性地抑制该亚型或可在有效性的同时降低风险。

将 TGF-β1 锁定在非活性形式

TGF-β1 通常以“潜在”复合体形式产生，活性核心被伴侣蛋白包裹，直到需要时才被释放。蛋白酶以及某些细胞表面的抓取蛋白（称为整合素）可打开该包裹，释放活性 TGF-β1 到周围组织。研究者设计的 SOF10 是一种人源化抗体，仅结合潜在形式的 TGF-β1，而不结合活性激素或其他亚型。用 X 射线晶体学进行的结构研究显示，SOF10 楔入潜在复合体两半之间的界面，将其稳定如同夹具。在体外实验中，这阻止了蛋白酶和一种整合素（αvβ8）释放活性 TGF-β1，但保留了另一种对健康组织免疫平衡很重要的整合素（αvβ6）的大部分功能。实际上，SOF10 有选择地沉默了有害的激活通路，同时保护关键的稳态通路。

保护肝脏和肾脏免受缓慢损伤

为了检验这种对 TGF-β1 的选择性“夹紧”是否能限制瘢痕形成，研究团队在若干小鼠模型中测试了 SOF10。在一种由饮食引发并进展为肝纤维化的快速模型中，SOF10 治疗降低了肝脏中对 TGF-β 敏感基因和胶原合成基因的表达，并减少了羟脯氨酸（一种瘢痕组织累积的化学标志物）。在两种不同的肾脏模型中——一种外科梗阻模型导致间质纤维化，另一种遗传性 Alport 综合征模型出现肾小球瘢痕和肾衰——SOF10 降低了纤维化相关基因活性，减少了胶原含量，并在显微镜下明显缩小了瘢痕区域。在慢性 Alport 模型中，血液检测显示肾功能改善，这些益处与更广谱的 TGF-β 阻断抗体相当，但并未阻断其他 TGF-β 亚型。

释放肿瘤内部的免疫系统

由于肿瘤周围的纤维化组织既可构成物理屏障又可抑制免疫，研究者检验了 SOF10 是否能改善与检查点抑制剂联合使用的疗效。在通常对抗 PD-L1 疗法反应较差的小鼠乳腺癌和结肠癌模型中，加入 SOF10 明显减缓了肿瘤生长，而单独使用 SOF10 或抗–PD-L1 效果甚微。联合治疗动物的肿瘤中含有更多具有杀伤力的 CD8 T 细胞及其用于消灭癌细胞的毒性酶。来自这些肿瘤的成纤维细胞在胶原及基质构建通路上的活性降低，但在干扰素和抗原呈递通路上的活性增加，显示出向更支持免疫的基质转变。这些变化与广谱 TGF-β 阻断观察到的情况高度相似，表明仅靶向潜在的 TGF-β1 即可以类似方式重编程肿瘤微环境。

动物中的安全性信号

鉴于早期广泛阻断 TGF-β 的尝试曾出现安全问题，团队在小鼠和长尾獼猴中进行了为期 13 周的毒性研究，重复给予高剂量 SOF10。该药在血液中的表现类似典型抗体，并且在广泛剂量范围内主要器官、血细胞计数以及心肺功能均未见损害迹象。测试的最高剂量——小鼠每两周高达 200 mg/kg，獼猴高达 100 mg/kg——均被指定为未观察到不良影响的剂量水平。这一安全谱支持了这样一种想法：保留 TGF-β2、TGF-β3 以及由 αvβ6 介导的激活，能够降低早期较不选择性方法带来的风险。

这对患者意味着什么

总体来看，研究结果表明，将 TGF-β1 锁定在其非活性外壳内——而不是抹除所有 TGF-β 信号——可以减轻多器官的瘢痕形成、改善肾功能，并使难治的肿瘤对免疫治疗更为敏感，且在动物实验中显示出令人鼓舞的安全性。尽管仍需通过人体试验来确认这些益处并监测长期影响，SOF10 及类似策略可能为治疗慢性纤维化疾病和某些癌症开辟新路径，在降低有害瘢痕的同时保留组织所需的修复与免疫平衡功能。

引用: Kanamori, M., Sato, I., Koo, C.X. et al. Selective blockade of latent TGF-β1 activation suppresses tissue fibrosis with good safety. Commun Med 6, 131 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01408-w

关键词: 纤维化, TGF-beta1, 单克隆抗体, 肾脏和肝脏疾病, 癌症免疫治疗