接受多替拉韦为基础治疗的组织中HIV持续存在并不与对多替拉韦的耐药突变相关

为什么这个“隐藏病毒”故事很重要

如今的HIV治疗非常有效，许多感染者血液中的病毒在多年内都检测不到。然而，他们仍需每日服药，因为HIV可以深藏于体内。该研究针对患者和临床医生的一个关键问题：在包含强效药物多替拉韦的现代治疗下，潜伏在组织中的HIV是否在悄悄地进化出耐药性，从而在未来导致治疗失效？

寻找体内藏身之处

为了解答这一问题，法国的研究人员对在多替拉韦为基础的治疗下血液病毒长期被完全抑制的男性进行了深入调查。他们在短期住院期间采集了五个可及部位的样本：血液、腹股沟的淋巴结、下消化道的直肠组织、少量皮下脂肪组织和精液。在每个部位，他们测量了携带HIV遗传物质的细胞数量以及这些病毒基因在细胞内被读取的活跃程度。他们还对病毒DNA进行了测序，以寻找已知会导致HIV药物耐药的突变。

病毒仍然存在的位置

研究团队发现，尽管常规血液检测未见游离病毒，大多数被检测的组织中仍存在HIV的遗传物质。淋巴结——富含免疫细胞的器官——含有受感染细胞的最高水平，其次是直肠、血液和脂肪组织。在精液中，病毒DNA基本不存在，仅在19名受试者中有1例检测到，而且含量低。当他们观察病毒基因的活性而非仅仅存在时，血液、淋巴结和直肠中再次出现信号。淋巴结表现出最强的持续活性，表明它们是HIV即便在强效治疗下仍可继续“低语”的特别重要的庇护所。

提示：大多数活跃信号来自损坏的病毒

在确认HIV存在且有时活跃后，科学家接着问：这些活性是否意味着危险、完全功能性的病毒，还是主要来自破碎的残片。在血液中，他们使用了一项区分完整病毒拷贝与缺失关键片段的缺陷病毒拷贝的专门检测。结果显示缺陷病毒基因组远多于完整基因组。重要的是，血液中病毒基因活性的多少与缺陷拷贝的数量相关，而非与完整拷贝相关。这一模式表明，在成功治疗期间观察到的大部分HIV遗传噪声来自无法产生新感染性病毒的损坏病毒DNA，尽管这些损坏的序列仍可被细胞的转录机制读取。

检测药物耐药突变

一个核心关切是，某些组织中较低的药物浓度是否会让病毒进化出耐药性。研究人员对编码多替拉韦及其伴随用药作用靶点的病毒基因部分进行了测序，覆盖血液、淋巴结、直肠和脂肪组织。在大多数参与者中，他们根本未发现耐药突变。在六名男性中，确实检测到与耐药相关的一些变化，包括两个已知可能降低多替拉韦效力的突变。然而，详细分析表明，这些特定突变位于被其他错误——很可能是由机体自身的抗病毒酶所致——充斥的病毒基因组内，使其成为缺陷序列。其他检测到的突变要么是来自既往感染所携带，要么单独存在时并不会实质性削弱当前的治疗方案。

对正在接受治疗的人意味着什么

综合来看，结果描绘了一个令人为安的画面。尽管HIV遗传物质在组织中持续存在且部分病毒基因仍有活性，这项研究未发现基于多替拉韦的治疗在这些隐匿位点中悄然滋生完全功能性、耐药的病毒。相反，大多数可检测到的活性似乎来自无法自行重启感染的破损病毒序列。对于按处方服药的HIV感染者而言，这支持这样一种观点：包含多替拉韦的现代联合用药不仅能在血液中控制病毒，也能在更深的组织中将其压制，而不会促成那种会削弱治疗的耐药性。

引用: Mchantaf, G., Melard, A., Da Silva, K. et al. HIV persistence in tissues on dolutegravir-based therapy is not associated with resistance mutations to dolutegravir. Commun Med 6, 130 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01405-z

关键词: HIV 休眠库, 多替拉韦, 药物耐药, 淋巴结, 抗逆转录病毒治疗