ER阳性且HER2阴性原发性乳腺癌中的同源重组修复缺陷

这对乳腺癌患者为何重要

大多数乳腺癌属于一个大类，被称为雌激素受体阳性且HER2阴性。这类肿瘤通常用阻断激素的药物治疗，有时联合化疗。然而许多患者仍会复发，临床上缺乏精确工具来判断谁真正需要强化治疗或可能从新型靶向药物获益。本研究探讨了一类肿瘤中的特定弱点——同源重组修复缺陷（HRD），这种缺陷使癌细胞在修复断裂的DNA时能力不足，可能为更个体化的治疗提供机会。

仅存在于部分肿瘤中的隐性弱点

同源重组是细胞修复危险DNA断裂的主要机制之一。当该机制失效时——常由于BRCA1、BRCA2、PALB2或RAD51C等已知基因出现缺陷——细胞会累积突变，并可能对某些药物（包括铂类化疗和PARP抑制剂）特别敏感。HRD在一种侵袭性乳腺癌（即三阴性）中常见，但其在更常见的雌激素受体阳性、HER2阴性群体中的作用尚不明确。为澄清这一点，研究者对来自瑞典SCAN‑B研究的502例此类肿瘤进行了全基因组测序，并配合了基因表达、DNA甲基化、所接受治疗及长期结局的配对数据进行分析。

研究如何进行

所有肿瘤均在手术时采集，且在任何药物治疗前获得，提供了肿瘤原始生物学的清晰快照。研究团队使用一种精细的模式识别工具HRDetect来读取当同源重组受损时癌症DNA中留下的“突变特征”。如果肿瘤超过严格的概率阈值，就被标记为HRD。科学家还比较了不同检测HRD的方法——从其他基于DNA的评分到基于RNA的基因表达检测——以评估不同方法的一致性。此外，他们还检查了更广泛的特征，如总体突变负荷、染色体增失模式、与免疫相关的基因活性以及可开关基因表达的DNA化学修饰（甲基化）。

HRD有多常见，是什么原因导致的？

研究者发现，在他们测序的这一组雌激素受体阳性、HER2阴性肿瘤中，仅有8.4%显示出强烈的HRD证据——远低于三阴性约60%的水平。结合这些数据与国家登记信息和其他研究，他们估计在这一临床亚组中大约每20例肿瘤中有1例存在HRD，而在西欧/北欧人群的整体乳腺癌中约每9例有1例为HRD。在被判读为HRD的肿瘤中，研究者常能指出一个可能的原因：约70%存在BRCA1、BRCA2、RAD51C或PALB2的明显损伤，来源包括遗传性突变、肿瘤特异性突变或缺失，或基因启动子区域的表观遗传沉默。值得注意的是，大约三分之一的HRD病例归因于启动子高甲基化——一种在不改变序列的情况下关闭DNA修复基因的化学包被。然而大约30%的HRD肿瘤未显示出明显的单一致病事件，提示存在尚未发现的导致修复失效的途径。

在显微镜下与临床上，HRD肿瘤的表现如何

在这类常见乳腺癌中，HRD肿瘤倾向表现出更多侵袭性疾病的特征：它们通常具有更高的细胞分裂率、更低的激素受体染色水平，以及比同类有功能性同源重组的肿瘤更复杂、突变更多的基因组。HRD肿瘤出现在几乎所有主要的分子亚型中，但在较为缓行的Luminal A类别中罕见，而在较小的基底样（basal‑like）子集中相对富集。然而，当研究者查看总体基因表达和DNA甲基化模式时，HRD肿瘤并未落入单一、易识别的谱系。相反，它们的表达模式多样，且在特定亚型内的差异通常较小。一些HRD肿瘤，尤其是在Luminal B和基底样组中，显示出较高的免疫活性信号和PD‑L1表达升高，暗示它们可能更易被免疫系统识别，并可能对免疫治疗更敏感。

HRD会改变患者预后吗？

研究接着考察了HRD状态与实际临床结局在标准护理下的关联。在手术后仅接受内分泌治疗的患者中，HRD肿瘤显示出远处复发无病生存率较差的趋势，尽管HRD病例数量较少且结果未达到严格的统计显著性。该模式连同其侵袭性分子特征一起表明，仅依赖内分泌治疗对HRD肿瘤患者可能存在风险。相反，在接受化疗和内分泌治疗的患者中，HRD状态与更好或更差的结局未显示出明确关联；各组的复发率大体相似，化疗可能在某种程度上减轻了HRD肿瘤附加的风险。

这对未来治疗选择意味着什么

对一般读者而言，关键结论是：在雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中，仅少数肿瘤带有这种特定的DNA修复弱点，但一旦存在，它通常标志着更具侵袭性的疾病，单靠激素治疗可能难以良好控制。这项工作支持全基因组测序可以可靠地识别HRD并阐明其潜在原因，而不仅仅依赖对遗传性BRCA1或BRCA2突变的检测。尽管该研究尚未证明基于HRD状态改变治疗能提高生存率，但它提供了早期证据，表明HRD肿瘤患者可能从化疗以及未来的PARP抑制剂或免疫治疗试验中受益。简言之，HRD检测可能成为更精细化工具包中的一环，用以根据每位患者乳腺癌的生物学特征来调整治疗强度和选择新型靶向方案。

引用: Davies, H.R., Black, D., Kvist, A. et al. Homologous recombination deficiency in primary ER-positive and HER2-negative breast cancer. Commun Med 6, 118 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01385-0

关键词: 乳腺癌, DNA修复, BRCA基因, 基因组测序, 靶向治疗