201 试验：一项对照安慰剂的随机 II 期研究，评估 c‑Abl 激酶抑制剂 risvodetinib 在未经治疗帕金森病患者中的安全性与耐受性

这项研究为何对面对帕金森病的家庭很重要

帕金森病会逐步夺走患者的运动能力与独立性，而现有药物主要缓解症状，难以改变疾病进程。本研究在早期、未接受治疗的帕金森病患者中测试了一种新口服药 risvodetinib，以评估其安全性并探索其是否有望从疾病根源入手发挥作用。与仅仅掩盖震颤或僵硬不同，该药旨在干预神经细胞内被认为推动神经细胞死亡和有害蛋白积累的一种应激信号。

针对脆弱脑细胞的新靶点

科学家早已发现，帕金森病与一种称为 alpha‑synuclein 的蛋白在神经细胞内形成团块并在神经系统中扩散有关。这些团块可触发一个称为 c‑Abl 的细胞应激传感器，继而引发链式反应，促使细胞走向死亡。risvodetinib 是一种被设计为能进入大脑并选择性阻断 c‑Abl 的口服药。在帕金森动物模型中，每日一次给药可保护神经细胞、减少有害蛋白积聚并改善运动功能。这些令人鼓舞的结果促使研究者启动所谓的“201 试验”，这是 risvodetinib 在人体中的首个更长期给药研究。

201 试验的设计

该试验在美国招募了 137 名近期确诊且尚未开始常规抗帕金森药物的成年人。参与者被随机分配为接受三种不同日剂量之一的 risvodetinib（50、100 或 200 毫克）或安慰剂，持续 12 周，随后有两周的安全性随访。参与者与医生均不知晓分组情况。主要目标并非证明症状获益，而是仔细追踪不良反应、严重医学事件以及有多少人可完成全程用药。

安全性、副作用与日常功能

risvodetinib 通过了首次安全性考察。在短暂的监管暂停后进入研究的大约 95% 参与者完成了 12 周治疗期，服药依从性几乎完美。出现至少一项新医疗投诉的人数在 risvodetinib 组与安慰剂组相似，且无死亡发生。诸如需要住院治疗的感染或外伤等严重问题罕见，且被评估为与研究药物无关。该类药物家族中常见的副作用，例如心脏负担、明显水肿或眼损伤，均很少或未见。总体而言，针对一种强效信号酶的药物，risvodetinib 的耐受性令人意外地良好。

由于研究时间短且规模相对较小，因此并不指望显示明确的临床改善。确实，标准运动与日常生活评分在 12 周内变化甚微，主要的综合运动评分在 risvodetinib 与安慰剂之间无显著差异。少数指标在某些剂量下出现了小幅的“名义上”改善，例如自评日常活动的轻微提升，但这些信号过于微弱和短暂，不能作为药物改善症状的证据。重要的是，risvodetinib 总体上似乎并未使运动或非运动症状恶化。

从皮肤窥见疾病进程

为了超越症状层面的观察，研究团队采用了一种不同寻常的窗口：微小皮肤活检。帕金森患者皮肤中的神经纤维也会积累异常的 alpha‑synuclein，可以通过荧光显微镜可视化。大约 40% 的参与者同意重复采集皮肤样本，其中 36 人在治疗前后均有可用组织。在安慰剂组，许多人在 12 周内蛋白沉积水平保持不变或上升，尽管少数人出现自发下降。在服用 risvodetinib 的人群中，沉积增加的情况较少，且随剂量升高，蛋白沉积减少者的比例增加，在最高剂量组约达三分之二。然而，各组样本量较小，差异未达到常用统计显著性阈值，因此这些发现只能视为提示性而非决定性证据。

这对未来治疗意味着什么

201 试验表明，在早期帕金森患者中，以远高于目前用于作用于同一路径的癌症药物的药物水平阻断 c‑Abl，至少在三个月内可被安全耐受。早期皮肤活检结果暗示该药物可能通过帮助神经细胞清除有害蛋白积聚而影响潜在的疾病进程，但需要更有力、时间更长的研究来证实这一点，并以确定这类变化能否转化为症状进展变慢。就目前而言，该研究并不宣称 risvodetinib 能改善患者的感受或功能——只是表明其安全性足以支持下一步：更大规模、更长期的试验，以检验其是否真正能改变帕金森病的病程。

引用: Werner, M.H., McGarry, A., Meyer, C. et al. The 201 Trial: a placebo-controlled randomized phase 2 study of safety and tolerance of the c-Abl kinase inhibitor risvodetinib in untreated Parkinson’s disease. Nat Aging 6, 626–635 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01084-4

关键词: 帕金森病, 神经保护, 临床试验, 蛋白质聚集, 酪氨酸激酶抑制剂