BIIB080 1b 期研究在轻度阿尔茨海默病中的临床结局探索性分析

这项研究对家庭的重要性

阿尔茨海默病会逐步侵蚀记忆、独立性和自我认知，而现有药物只能提供有限的缓解。大多数新疗法集中在清除一种罪魁——淀粉样蛋白，但对疾病的另一重要标志物——细胞内缠结的 tau 蛋白——影响有限。本研究探讨了一种实验性药物 BIIB080，旨在从基因层面降低 tau 产生，是否能在早期阿尔茨海默病患者中安全地减缓记忆丧失和日常功能衰退。

降低问题蛋白的新途径

与其在 tau 已形成缠结后再去靶向它，BIIB080 在更早一步发挥作用。它是一种反义寡核苷酸，一段合成的短链遗传材料，设计用于结合细胞用来合成 tau 的信息（信使 RNA）。通过附着在该信息上，BIIB080 指示细胞将其降解，从而降低大脑产生的总体 tau 水平，包括被认为特别有毒的形式。希望是随着新生 tau 的减少，现有的缠结可能缩小并扩散更慢，从而减轻对记忆和思维回路的损害。

早期试验如何设计

研究者开展了一项国际性的 1b 期临床试验，主要用于评估安全性。共有略多于 100 名年龄在 50 至 74 岁之间、经脑脊液检测确诊为轻度阿尔茨海默病的受试者入组。在研究的第一部分，参与者被随机分配在三个月内通过间歇性注射将药物注入围绕脊髓的脑脊液，然后再随访数月。不同组别接受逐步上升的剂量。随后进行了一项长期延伸研究，所有人都接受研究团队认为的高剂量 BIIB080 近一年。由于在第二阶段没有安慰剂组，科学家们将接受治疗的患者与来自其他大型阿尔茨海默研究中精心匹配的患者进行比较。

思维与日常生活功能衰退放缓的信号

尽管该研究规模较小，且并非为证明疗效而设计，但出现了若干模式。接受较高剂量 BIIB080 的人，在最初几个月里在标准认知测试（如简易精神状态检查）、记忆和日常任务能力方面，平均恶化程度低于安慰剂组。在长期延伸研究中，持续接受高剂量治疗的 16 名参与者与来自另一项针对 tau 的试验和一个大型阿尔茨海默数据库中精心匹配的“外部对照”进行了比较。在多个衡量指标——整体痴呆评分、认知得分和功能问卷——中，BIIB080 组在从治疗开始大约两年的随访期内总体呈现出更缓慢的下降趋势。

与临床趋势相符的大脑内变化

来自同一试验的早期报告已经显示，BIIB080 在脑脊液中显著降低了 tau 水平，并且在专门的脑成像中在许多区域明显减少了可见的 tau 缠结。本研究的探索性临床发现与这些生物学变化一致：在 tau 缠结减少的区域，认知和日常功能的恶化似乎更慢。在过量产生 tau 的动物模型中，类似的反义药物不仅减少了 tau 沉积，还减轻了癫痫样发作、神经细胞丧失和行为问题。综合这些证据，表明从源头降低 tau 可能真正修改阿尔茨海默病的病程，而不仅仅是掩盖症状。

安全性、注意事项与下一步

本试验中 BIIB080 的大多数副作用为轻度至中度，且与脊髓注射本身有关，如头痛、背痛或暂时性眩晕。少数参与者出现更严重的问题，包括痴呆症状加重并停止治疗，因此仍需仔细监测。重要的是，研究规模小、使用了几个起始特征不均的剂量组，并且在所有人进入激活药物阶段后依赖外部数据进行比较。作者因此强调，这些令人鼓舞的趋势仍可能由随机机会或细微偏倚造成。

这对未来治疗可能意味着什么

对于面临阿尔茨海默病的人来说，这些发现尚未带来新的获批疗法，但指向了一条有希望的道路。BIIB080 似乎能在人体安全地减少大脑内的 tau 缠结，并在这一早期研究中与更慢的临床衰退相关，尤以较高剂量为然。由于该试验具有探索性，仍需更大规模、更严谨的研究来确认该药物是否真正减缓记忆丧失并维持独立生活。这类测试目前正通过一项名为 CELIA 的 2 期试验进行，将追踪更多患者更长时间。如果未来结果得到证实，降低 tau 产生的疗法可能会与现有针对淀粉样蛋白的药物并存或互为补充，为改变阿尔茨海默病病程提供更全面的策略。

引用: Shulman, M., Wu, S., Ziogas, N. et al. Exploratory analyses of clinical outcomes from the BIIB080 phase 1b study in mild Alzheimer’s disease. Nat Aging 6, 445–453 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-025-01031-9

关键词: 阿尔茨海默病, tau 蛋白, 反义疗法, 临床试验, 神经退行性疾病