阿昔替替昔单抗（axicabtagene ciloleucel）与利妥昔单抗联合用于难治性大B细胞淋巴瘤：II期、单臂 ZUMA‑14 试验

为何这种新淋巴瘤疗法重要

对于患有侵袭性血液癌——大B细胞淋巴瘤的人来说，标准化疗并不总是奏效，甚至强大的细胞疗法其疗效也可能随时间减弱。本研究检验了一种新策略：将定制的免疫细胞疗法与一种长期使用的抗体药物联合，以评估通过双重靶向攻击肿瘤能否防止复发，同时不增加不可接受的副作用。

两种药物联手对抗一种癌

该试验纳入的是对既往治疗无反应的成年患者，这类患者通常预后不佳。所有受试者均接受阿昔替替昔单抗（axi‑cel），这是一种由患者自身 T 细胞改造而成、针对名为 CD19 标记的 CAR T 细胞疗法。在此基础上，他们还接受了利妥昔单抗，这是一种针对同一肿瘤细胞上另一种标记 CD20 的抗体药物。构想既简单又有力：同时命中淋巴瘤细胞的两个靶点，使肿瘤通过丢失其中一个标记来“逃逸”的难度增大。

更强且更持久的反应

在26名同时接受两种治疗的患者中，近九成患者肿瘤出现缩小，近四分之三在影像学检查中无可检测的癌症迹象，称为完全缓解。这些深度反应中许多并非昙花一现。随访刚超过两年时，近一半受试者仍保持疗效持续。反应中位持续时间约为26个月，无进展生存期中位约为近两年。总体生存尚未达到分析时点，即超过一半的患者仍然在世。

副作用仍然严重但可控

因为 CAR T 疗法会激活免疫系统，它们可能引发强烈的副作用，尤其是称为细胞因子释放综合征的反应和短暂的神经系统症状。本研究中几乎所有人都有不同程度的免疫反应，但重要的是，没有人出现最严重级别的细胞因子释放综合征，严重的神经系统问题约发生在15%的患者；这些事件最终均得到缓解。如预期，血细胞减少和感染常见，但与此前仅用 axi‑cel 的研究相比，加入利妥昔单抗似乎并未明显加重这些并发症。两名患者出现了第二种血液肿瘤——这是强免疫疗法已知但罕见的长期风险。

谁最可能受益的线索

研究者还探究了联合疗法成功与失败背后的生物学机制。血液中 CAR T 细胞水平较高且利妥昔单抗暴露量较高的患者，往往获得更强且更持久的反应。很少有患者在治疗后一年内恢复到正常的 B 细胞水平——这表明治疗仍在发挥作用。治疗前取的肿瘤样本显示，肿瘤中本就富含某些免疫细胞（如自然杀伤细胞和记忆型 T 细胞）的患者更可能维持长期缓解。血液中肿瘤 DNA 片段的检测也提示，早期发现即使微量残留病灶也可能预测随后复发。

今后意义

对于经多次治疗仍耐药的淋巴瘤患者，axi‑cel 与利妥昔单抗的联合展示了高缓解率和许多持久缓解，同时未引入意外的安全性问题。尽管该试验规模较小且没有直接对照组，其结果支持通过同时针对 CD19 与 CD20 来减少肿瘤逃逸单靶点疗法的想法。这种双靶点策略正在激发下一代细胞疗法的研发，目标是在单一产品中直接构建同样的双重攻击，以期提供更强效、持久且更便捷、可普及的治疗选择。

引用: Strati, P., Leslie, L., Shiraz, P. et al. Axicabtagene ciloleucel in combination with rituximab for refractory large B cell lymphoma: the phase 2, single-arm ZUMA-14 trial. Nat Cancer 7, 304–315 (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01102-1

关键词: CAR T 细胞疗法, 大B细胞淋巴瘤, 利妥昔单抗, 双靶点攻击, 免疫治疗耐药