用2-甲氧乙基亚硝酸酯直接对吲哚进行重氮化

把问题气体变成有用的化学品

一氧化氮常被视为麻烦的工业气体：有毒、难以处理，且通常被当作废弃物处理。然而，它同时富含氮——许多药物分子中的关键元素。本研究展示了化学家如何将一氧化氮驯服，先将其转化为稳定的液体试剂，再利用该试剂构建与药物候选分子相关的复杂分子。该工作提供了一种将危险副产物转变为制造有价值化合物的工具，从而更加安全、清洁地进行合成。

用于棘手反应的新助剂分子

化学家常依赖“重氮”化合物——携带高度活泼的双氮基团的分子——来构建复杂的碳骨架。这类骨架广泛存在于许多药物中，尤其是基于吲哚的结构，吲哚是天然产物和药物中常见的环系。传统制备重氮化合物的方法常使用爆炸性叠氮化物或大量强酸强碱，带来安全和环境问题。作者们关注一种更安全的替代品：一种称为2-甲氧乙基亚硝酸酯（MOE-ONO）的液体，它可以直接由一氧化氮气体、氧气和简单醇制得，副产物仅为水。

直接改造重要的药物样环系

研究团队旨在将重氮基直接引入吲哚，精确地在环上某个位点进行修饰而无需苛刻条件。他们发现，将MOE-ONO与常见有机自由基捕捉剂TEMPO和少量基于钪的金属盐催化剂混合，能高效触发该转化。与传统的亚硝酸钠/酸混合物或其他液体一氧化氮供体（如叔丁基亚硝酸酯）相比，这种新组合给出更高的产率、明显更少的副产物且反应时间更短。即使是以前难以反应的吲哚——例如具有体积庞大的苯基取代基的底物——也能用该方法干净转化。

一法多用的构建模块

在优化反应条件后，研究者测试了方法的适用范围。他们发现，多种吲哚衍生物能耐受该条件，包括携带酯、酮、酰胺以及不同取代基的底物，从电子给体的烷基、甲氧基到卤素和氰基。该方法还可扩展到相关的萘酚类化合物，生成先前需要更长多步程序才能获得的重氮衍生物。值得注意的是，即便在水相中进行反应（尽管起始物在水中溶解性差），该反应仍能进行。这种所谓的“在水中进行”行为表明，仅在水中搅拌即能提供一种更绿色的介质，既有助于反应推进，又减少对有机溶剂的依赖。

从活性中间体到药物候选分子

为说明这些二氮吲哚的价值，作者们进一步将其转化为更复杂的分子。借助铑催化剂，他们将重氮基转化为高度活泼的中间体——卡宾，随后在吲哚的特定位点构建环丙烷。在另一序列中，他们组装出一个针对参与血糖控制受体的候选调节分子，展示了该方法在药物化学中的相关性。他们还表明，格氏试剂——经典的碳引入工具——可以选择性地在重氮吲哚的某一位点发生加成，同时保持重氮基完好，从而为逐步构建高度取代的吲哚和吲哚啉结构打开了途径。

反应如何保持正确的走向

在反应过程中，存在若干竞争路径可能产生不想要的硝基或肟类产物，而非目标重氮化合物。机理学实验证据表明，TEMPO通过捕获有害自由基并捕捉短暂存在的亚硝基中间体，帮助引导化学反应，防止其重排。随后额外的一氧化氮分子按序加入，最终生成重氮基并释放出无害的硝酸盐。钪盐似乎促进MOE-ONO分解为活性物种并活化吲哚核，从而进一步提高效率。在最终混合物中检测到硝酸盐支持了从一氧化氮供体到重氮产物的拟议路径。

通向复杂分子的安全可持续路线

总体而言，这项工作引入了一种实用方法，能够在不依赖爆炸性试剂或苛刻条件的情况下，在吲哚环上引入高度有用的重氮基。通过使用一种源自一氧化氮气体的稳定液体，该方法既“升级利用”了问题工业排放物，又简化了获取复杂、类似药物分子的途径。对非专业读者而言，核心信息是：巧妙的化学方法可以将有毒的废气转变为未来药物的多用途构建模块，同时在此过程中降低环境影响。

引用: Hashidoko, A., Kitanosono, T., Nakao, Y. et al. Direct diazotization of indoles with 2-Methoxyethyl nitrite. Commun Chem 9, 104 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-01910-1

关键词: 一氧化氮的升级利用, 二氮吲哚, 绿色有机合成, 基于吲哚的药物, 一氧化氮供体试剂