细胞动力学的生成模型：从神经常微分方程到流匹配

观察细胞随时间的变化

我们体内的每个器官都由曾经看起来几乎相同、随后逐步承担不同角色的细胞构成。生物学家希望实时观测每个细胞的变化，但现有测量方法会破坏所读取的细胞。本文综述探讨了一类新型人工智能工具——神经常微分方程（Neural ODEs），如何从静态快照中重建这些隐匿的变化历程——这可能有助于加深我们对发育、疾病及疗法作用机制的理解。

从静态快照到动态影像

现代单细胞测序技术可以在单个细胞中测量数千个基因的活性，产生庞大的数据表格。每一行对应一个细胞，每一列对应一个基因。但每个细胞只被测量一次，因此科学家得到的是一组静止照片，而不是任何单个细胞随时间变化的电影。早期方法试图使用“伪时间”将这些快照排列成合理顺序，根据基因活性模式的相似性将细胞置于发育路径上。这有助于揭示细胞分化的总体走向，但在细胞分叉为多种命运或沿复杂回路运动时往往力不从心。

将细胞变化描述为景观中的运动

为了超越简单排序，研究者把细胞描述为在景观中运动的点：位置编码当前的基因活性状态，“动量”反映该状态的变化方向。经典工具如RNA速度通过比较细胞内不同形式的RNA来估计细胞下一步的去向。还有方法重建向量场——在该空间的每一点画出可能运动方向的箭头图。这些方法开始揭示基因网络如何驱动细胞走向特定命运，以及景观中不稳区域如何预示即将到来的抉择。然而，许多模型对基因相互作用做出强简化，且常常无法生成在多个时间点上与群体数据相匹配的连续路径。

神经常微分方程：学习变化的规则

神经常微分方程提供了一种灵活的方式来学习支配细胞在此景观中运动的潜在规则。它不事先规定公式，而是通过神经网络学习一个函数，告诉你对于任一细胞状态，该状态接下来如何变化。然后用常微分方程求解器追踪整个时间轨迹。该框架已被改编用于若干单细胞任务：推断发育路径、突出分叉事件、识别不稳或“被激发”的状态，甚至恢复基因调控网络——基因之间相互开关的因果关系。通过鼓励学得的规则保持简洁与稀疏，一些方法能够提出更紧凑的调控图，便于解释与实验验证。

生成流：匹配不同时间点的群体

另一类工作在群体层面处理问题，而不是追踪单个细胞。其目标是学习一种方式，使某一时间的细胞状态分布变换为后一时刻的分布。源自寻找将质量以最小代价从一种形状搬到另一种形状的方法的最优输运技术，已与神经常微分方程及相关的“流”模型相结合。连续归一化流和更新、更高效的“流匹配”方法直接学习将一个细胞群体移动到另一个群体的向量场，而无需在训练期间重复运行昂贵的模拟。这些方法可以处理不规则采样、噪声测量，甚至随机（部分随机的）动力学，提供能够模拟现实未来群体或重构可能过去状态的生成模型。

机遇与未解问题

尽管前景可观，这些模型仍面临重要挑战。要在基因网络中区分真正的因果关系与纯相关性并不容易，尤其当一些关键影响因素未被观测到时。研究者也在推动神经常微分方程超越对所见数据的拟合，真正学习能预测新条件下反应（如基因敲除或药物处理）的通用规律。处理噪声、随机性以及多种重叠数据类型——例如将基因活性与空间位置或其他分子层结合——仍是活跃研究领域。尽管如此，这些思想已开始应用于基因组学之外，例如心脏动力学、药物体内行为和医疗时间序列数据。

这对健康与疾病为何重要

对非专业读者而言，核心信息是神经常微分方程与流匹配模型让科学家把静态细胞测量转化为动态故事。与其只知道细胞在几个离散阶段的样子，这些工具有助于推断细胞可能如何穿越其发育景观、哪些基因回路的开关驱动这些移动，以及干预如何可能重新定向它们。长期来看，此类模型或能支持体内计算实验，预测如何将干细胞引导为期望的类型、肿瘤细胞群在治疗下如何演化，或复杂疗法如何影响整个细胞生态系统——将我们带向对单细胞层面生命机理的可预测理解。

引用: Richter, T., Wang, W., Palma, A. et al. Generative models of cell dynamics: from Neural ODEs to flow matching. Commun Biol 9, 352 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09758-w

关键词: 单细胞动力学, 神经常微分方程, 细胞分化, 生成模型, 最优输运