小鼠视交叉上核中VIP与GRP神经元间的异质性揭示了AVP受体信号传导机制

为什么我们的生物钟如此难以重置

经历过长途飞行或夜班的人都知道，我们的内部生物钟不喜欢突如其来的作息变化。本文聚焦于这一问题的一个具体核心：在大脑的主时钟内，为什么一些神经细胞会强烈感受到时间信号，而它们的邻近细胞却几乎忽略它？通过在小鼠这一微小时钟回路中追踪单一化学信号，作者们发现了一个隐藏的细胞亚群，这些细胞决定了面对“时差”时我们的生物钟有多顽固。

一个小而复杂的时钟，参与者众多

哺乳动物的主时钟位于大脑的一个小区域，称为视交叉上核（SCN）。尽管它仅包含大约2万个神经细胞，但由多个不同的群体构成，这些群体通过不同的化学递质相互通讯。上部“壳层”区域的细胞主要释放一种叫精氨酸加压素（AVP）的信使分子，而下部“核区”细胞则常释放其他递质，包括血管活性肠肽（VIP）和促胃泌素释放肽（GRP）。这些群体必须协同保持同步，以产生控制睡眠、激素释放以及许多其他生理功能的24小时节律。不过，究竟核区中的哪些具体细胞会听从壳层AVP细胞发出的信号，尚不清楚。

追踪从发送细胞到接收细胞的连线

研究者首先绘制了壳层AVP细胞如何在形态上连接到核区的VIP和GRP细胞。他们使用病毒标记AVP神经元的外发轴突和可能的接触点，然后对脑片进行染色以观察这些轴突的终点位置。研究发现，AVP轴突在VIP和GRP细胞上都形成了明显的贴靠位，但比例不同：大约四分之一的VIP细胞和超过一半的GRP细胞表现出这些贴靠位。这表明AVP神经元到达了这两类核区细胞，但尚不能说明哪些细胞真正对该信号作出反应。为检验这一点，团队使用光遗传学——用蓝光激活AVP神经元——并在VIP与GRP神经元中检测细胞激活标志c-Fos。

真正“听到”AVP信号的小型VIP亚群

当用光刺激AVP神经元时，许多AVP细胞本身如预期一样表达了c-Fos。重要的是，核区中的一小部分VIP细胞也显示出c-Fos激活，尽管它们并未直接表达光敏蛋白，表明它们是被AVP输入间接驱动的。相比之下，尽管GRP细胞收到了AVP接触点，但很少显示c-Fos。作者随后使用敏感的RNA成像方法在这些细胞群中寻找已知的AVP受体V1a的基因表达。他们发现V1a仅存在于少数VIP细胞中，在GRP细胞中几乎检测不到。因此，在大量的VIP神经元中，存在一小群V1a阳性的细胞，似乎被专门调谐以接收并响应AVP信号，而大多数GRP神经元则不然。

一个微小细胞群如何影响时差恢复

为探究这些携带V1a的VIP神经元的功能，研究人员制造了只在VIP细胞中删除V1a受体的小鼠。这些动物在恒暗条件下仍保持正常的日节律长度，表明VIP细胞中的该受体并非设置时钟基本节奏所必需。然而，当光–暗循环被突然提前或推迟8小时以模拟时差反应时，经修饰的小鼠比同窝正常小鼠更快调整其活动模式，尤其是在提前时以及雄性小鼠中更为显著。在其他实验中，全脑或专门在SCN中删除V1a也产生了类似的“抗时差”行为。因此，新结果表明，携带V1a受体的少数VIP神经元可以对整体时钟的僵化或灵活性产生超出其数量比例的影响。

这对我们时间感知的意义

通俗来说，这项研究表明，在大脑的中心时钟中，产生AVP的神经元像上层的计时单元，通过V1a受体向下层的一小部分VIP神经元发送信号。那几枚VIP细胞帮助整个网络抵抗光–暗周期的突变，从而减慢时钟在变动后重置的速度。去除它们对AVP敏感的受体会使系统更容易发生移位，从而缓解小鼠的类时差调整。通过绘制这些时钟神经元中隐藏的多样性，这项工作提供了更详细的连线图，说明我们的内部时间感如何被稳定化——并暗示选择性调节人类中类似通路，或许将来有助于管理时差或其他节律障碍。}

引用: Zhou, H., Moriyasu, D., Hsiao, SW. et al. Heterogeneity between VIP and GRP neurons underlies AVP receptor signaling in the mouse suprachiasmatic nucleus. Commun Biol 9, 414 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09694-9

关键词: 昼夜节律钟, 视交叉上核, 加压素信号传导, VIP 神经元, 时差反应