天然存在的二纳汀靶向 cpsA 蛋白并通过破坏质子动力势杀死结核分枝杆菌

对抗顽固肺部杀手的新希望

结核病仍然是全球最致命的传染病之一，多重耐药菌株正在扩散。这项研究介绍了一种由土壤细菌产生的天然化合物——二纳汀，它能够杀死结核分枝杆菌，包括那些对药物有抗性并处于休眠状态、特别难以清除的菌株。通过探究二纳汀的作用机制及其与现有药物的协同作用，研究人员勾画出一种有望缩短并强化结核治疗的新策略。

在自然中发现的隐秘武器

为了寻找新的结核药物，团队筛选了超过6000份来自植物和微生物的天然提取物，测试它们在整细胞中抑制结核菌生长的能力，而不是在分离的酶体系中进行。众多候选物中，二纳汀脱颖而出。它属于一类环状分子——大四醇类（macrotetrolides），对标准实验室结核株在极低剂量下表现出强效，同时不破坏红细胞。将二纳汀与结构相近的分子比较时，二纳汀既更有活性又更具选择性，因此被选为深入研究的最佳候选者。

对难以触及的细菌具有强大作用

结核菌可以处于几种难以治疗的状态：在肺部积极分裂、代谢减慢的休眠状态，或藏匿在免疫细胞内。二纳汀在这三种状态下均有作用。它对增殖中的结核菌有强烈的杀灭效果，存活细菌数急剧下降；对营养缺乏、非复制状态下常常能逃避常规治疗的细胞也有效。在人体巨噬细胞模型中，二纳汀能够进入宿主细胞，使被吞噬的结核菌数量约减少一百倍。在感染的蜡蛾幼虫（体内模型）中，单独使用二纳汀即可提高存活率并降低菌体负担，与现有结核药物联合使用时疗效更佳。

与现有药物的协同

由于结核治疗依赖药物组合，研究者测试了二纳汀与利福平、异烟肼、贝达喹啉等现有抗结核药的相互作用。通过棋盘法测定，他们发现二纳汀显著增强了大多数这些药物的效力，尤其是利福平和异烟肼：加入二纳汀后，这些标准药物所需的剂量大大降低。值得注意的是，在临床多药耐药结核分离株上，二纳汀显著恢复了它们对利福平和异烟肼的敏感性。在模拟持续性感染的静止期培养物中，二纳汀与利福平或异烟肼的组合比任何单一药物都能杀死更多细菌，表明以二纳汀为基础的药物组合可能有助于更快清除顽固感染。

二纳汀如何破坏细菌能量

为了解二纳汀如何杀死结核菌，研究团队考察了其对细胞包膜和能量系统的影响。二纳汀充当离子载体，将钾和钠等离子携带穿过细菌膜。这种额外的离子流使膜更易渗漏、更具流动性，使细菌表面出现可见皱缩并更易被染料渗透。通过移动离子，二纳汀使质子动力势崩溃——质子动力势是细菌像微型电池一样用于驱动 ATP 生成的电化学梯度。测量显示在二纳汀处理后，这一梯度的两个组成部分（跨膜电位和质子差）都丢失。因此细胞内 ATP 水平骤降，尽管其耗氧机器仍在运行，表明能量产生与呼吸发生了解耦。二纳汀还扰乱了关键代谢辅因子（NADH/NAD+）的还原氧化平衡，并触发了细胞内活性氧的激增，进一步损伤细胞成分。

靶向关键的细胞壁构建者

为确定具体的分子靶点，研究者分离出一些自发获得对二纳汀敏感性降低的罕见结核近缘菌，并对其基因组进行测序。大多数这些突变体在名为 cpsA 的基因中携带相同的变异，cpsA 编码属于 LytR‑Cps2A‑Psr（LCP）蛋白家族的成员，参与将主要细胞壁组分连接起来。当过度表达 cpsA 或其伴侣蛋白时，细菌对二纳汀的耐受性增加；删除 cpsA 在平板上使细胞更耐受，但也提示二纳汀可能还有其他靶点。通过结构建模和结合实验，团队表明二纳汀在特定位点牢固结合 cpsA 蛋白，而与耐药性相关的突变大幅削弱了这种相互作用。由于 LCP 蛋白在革兰氏阳性细菌中广泛存在且在大多数革兰氏阴性菌中缺失，这一靶向性有助于解释二纳汀为何优先攻击结核及相关生物。

这对未来结核治疗意味着什么

对非专业读者来说，核心信息是：二纳汀是一种天然化合物，从结核菌的薄弱环节下手——能量供应与细胞壁组装。它像一个微小的离子穿梭器，耗尽细菌的“电池”，使细胞缺乏 ATP，扰乱其内在化学平衡，并干扰关键的细胞壁合成蛋白。同时，它还能与一线结核药物协同，使这些药物对耐药与休眠细菌更有效。尽管仍需大量工作——尤其是安全性检测和哺乳动物模型试验——这项研究将二纳汀及其相关分子定位为下一代结核疗法的有前景构件。

引用: Wang, G., Dong, W., Bai, Y. et al. Naturally occurring dinactin targets cpsA protein and kills Mycobacterium tuberculosis by disrupting the proton motive force. Commun Biol 9, 417 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09654-3

关键词: 结核病, 二纳汀, 抗生素耐药性, 细菌能量代谢, 细胞壁蛋白